Američka FDA odobrila STAMP inhibitor Scemblix (asciminib)

Nedavno je US Food and Drug Administration (FDA) odobrila Novartis's ciljani lijek protiv raka Scemblix (asciminib, ABL001), koji je inhibitor kinaze koji se koristi za liječenje najmanje dva tirozina koji su prethodno bili liječeni inhibitorima kinaze (TKI), odraslih pacijenata s kromosom-pozitivnom kromosomskom leukemijom (Ph+CML-CP) Philadelphia.

Ova indikacija je odobrena u okviru ubrzanog postupka odobravanja na temelju stope glavnog molekularnog odgovora (MMR). Daljnje odobrenje za ovu indikaciju ovisit će o provjeri i opisu kliničkih koristi u potvrdnim kliničkim ispitivanjima. Podaci iz studije ASCEMBL faze 3 pokazali su da je u usporedbi s Pfizer's ciljanim lijekom protiv raka Bosulif (bosutinib, 500 mg jednom dnevno), liječenje Scemblixom (40 mg dva puta dnevno) tijekom 24 tjedna gotovo udvostručilo MMR (25,5% u odnosu na 13,2 %; oba kraka p=0,029). Osim toga, u usporedbi sa liječenom skupinom Bosulif, stopa prekida liječenja zbog nuspojava u skupini koja je primala Scemblix smanjena je za više od 3 puta (7% prema 25%).

U posljednjih nekoliko desetljeća, iako je postignut značajan napredak u liječenju CML-a, mnogi pacijenti koji primaju dva ili više tretmana TKI doživjet će netoleranciju. Na primjer, u analizi istraživanja pacijenata koji nisu uspjeli s dva TKI tretmana, utvrđeno je da je do 55% pacijenata bilo netolerantno na liječenje. Osim toga, stopa rezistencije na lijekove je još uvijek visoka u bolesnika liječenih u kasnijoj fazi; u liječenju druge linije najmanje 60% bolesnika ne može postići MMR, a čak 56% bolesnika ne postigne potpuni citogenetski odgovor (CCyR) unutar 2 godine praćenja. Budući da je preostalo malo mogućnosti liječenja, a trenutno ne postoje standardi treće linije liječenja utvrđeni u skladu sa smjernicama za liječenje, pacijenti koji su rezistentni ili netolerantni na dva ili više TKI-a su pod visokim rizikom od progresije bolesti.

kemijska struktura asciminiba

Scemblix's aktivni farmaceutski sastojakasciminibje STAMP inhibitor koji specifično cilja na miristoilni džep (STAMP) proteina BCR-ABL1 i zaključava BCR-ABL1 u neaktivnu konformaciju. Konkurentni lijekovi koji su trenutno na tržištu kombinirani su s ATP veznim mjestom proteina BCR-ABL1. Asciminib djeluje tako da djeluje na drugi dio kinaze, ABL myristoyl džep.

Kao STAMP inhibitor, asciminib može prevladati mutacije na mjestu vezanja ATP-a BCR-ABL1, što može pomoći u rješavanju otpornosti na TKI u kasnijem liječenju CML-a i može riješiti aktivnost izvan cilja, čime se poboljšava prognoza pacijenata. Osim toga, američka FDA dodijelila je asciminib Fast Track Status (FTD). U veljači 2021. odobrila je FDAasciminibdvije probojne kvalifikacije lijeka (BTD): (1) za liječenje kronične mijeločne leukemije koja je prethodno primala najmanje dva tretmana inhibitorima tirozin kinaze (TKI) i faza kronične mijeločne leukemije pozitivne kromosome Philadelphia (Ph+CML) -CP) odrasli pacijenti; (2) za liječenje Ph+CML-CP odraslih pacijenata s mutacijom T315I.

Novartis trenutačno provodi niz kliničkih ispitivanja za procjenu asciminiba za pacijente s CML-om koji su primili višestruke terapije, te za liječenje novodijagnosticiranih bolesnika s CML-om u kombinaciji s drugim TKI. U konferencijskom pozivu za treće tromjesečje ovog tjedna, Novartis je otkrio da je pokrenuo studiju prve linije liječenja asciminiba.

Rezultati 3. faze ASCEMBL studije (izvor slike: informacije o propisivanju Scemblixa)

Posljednjih godina liječenje CML-a je napredovalo. Prilikom liječenja pacijenata s Ph+CML-om, kliničari mogu birati između nekoliko TKI-a, uključujući Novartisov Gleevec (imatinib) i Tasigna (Nilotinib). Većina pacijenata koji primaju terapiju lijekovima i dalje su živi nakon 10 godina, ali su još uvijek u opasnosti od progresije bolesti.

Iako pacijenti koji su rezistentni na početno liječenje mogu prijeći na drugi TKI (tj. sekvencijalnu TKI terapiju), mnoge odobrene terapije ciljaju isto mjesto vezanja ATP-a na ABL1 kinazi. Sličnost između ovih terapija znači da mutacije u jednoj regiji kinaze mogu učiniti mnoge lijekove neučinkovitima. Drugim riječima, sekvencijalno liječenje TKI može biti povezano s povećanom rezistencijom na lijekove i netolerancijom.

Faza 3 ASCEMBL studija provedena je kod pacijenata s Ph+CML-CP koji su bili rezistentni ili netolerantni na najmanje dva TKI. U studiji su 233 bolesnika nasumično raspoređena na primanje asciminiba (40 mg dva puta dnevno, n=157) ili Bosulifa (500 mg jednom dnevno, n=76). Rezultati su pokazali da je studija dosegla primarnu krajnju točku: u 24. tjednu liječenja, u usporedbi sa grupom Bosulif, stopa glavnog molekularnog odgovora (MMR) u skupini koja je primala asciminib bila je gotovo udvostručena (25,5% prema 13,2%; obje ruke p= 0,029). Osim toga, u 24. tjednu liječenja, u usporedbi sa grupom Bosulif, potpuna stopa citogenetičkog odgovora bila je viša u skupini koja je primala asciminib (CCyR: 40,8% vs 24,2%), a stopa dubokog molekularnog odgovora (DMR) bila je viša: skupina asciminiba imala je 10,8%, 8,9% pacijenata postiglo je MR4 i MR4,5, u usporedbi s 5,3% i 1,3% u skupini koja je primala Bosulif. U 48. tjednu liječenja, MMR je bio 29% u skupini koja je primala asciminib i 13% u skupini koja je primala Bosulif. S medijanom praćenja od 20 mjeseci (raspon: 1 dan do 36 mjeseci), medijan trajanja odgovora (DOR) među pacijentima koji su postigli MMR u bilo kojem trenutku nije postignut.

Učinkovitost odasciminibu liječenju odraslih Ph+CML-CP pacijenata s mutacijama T315I procijenjeno je u multicentričnoj otvorenoj studiji CABL001X2101 (NCT02081373). Učinkovitost se temelji na 45 pacijenata koji su primali Scemblix (200 mg, dva puta dnevno). Rezultati su pokazali da je u 24. tjednu liječenja MMR bio 42% (19/45). Do 96. tjedna MMR je dosegao 49% (22/45). Medijan trajanja liječenja bio je 108 tjedana (raspon: 2-215 tjedana).