Bardoksolon, novi oralni Nrf2 aktivator, prijavljuje se za uvrštenje u EU!

Reata Pharma je klinička biofarmaceutska tvrtka posvećena razvoju inovativnih terapija kroz molekularne putove koji uključuju metabolizam stanica i regulaciju upale za liječenje ozbiljnih ili životno opasnih bolesti. Nedavno je tvrtka objavila da je podnijela zahtjev za odobrenje za stavljanje u promet (MAA) za bardoksolon metil (bardoksolon) Europskoj agenciji za lijekove (EMA): za liječenje kronične bubrežne bolesti (CKD) uzrokovane Alportovim sindromom. U travnju ove godine, američka FDA je prihvatila novu aplikaciju za lijekove (NDA) bardoksolona i trenutno pregledava NDA prema standardnom rasporedu pregleda. Ciljni datum Zakona o naknadama za lijekove na recept (PDUFA) je 25. veljače 2022.

Bardoksolon je ispitivani, oralni aktivator Nrf2 koji se daje jednom dnevno. Nrf2 je transkripcijski faktor koji može inducirati višestruke molekularne putove koji obnavljaju funkciju mitohondrija, smanjuju oksidativni stres i inhibiraju proupalne signale te potiču regresiju upale. U Sjedinjenim Državama, bardoksolon je dobio oznaku lijeka siročad (ODD) za liječenje Alportovog sindroma i autosomno dominantne policistične bolesti bubrega (ADPKD); u Europskoj uniji bardoksolon je također dobio ODD za liječenje Alportovog sindroma.

Alportov sindrom je nasljedni nefritis koji uglavnom zahvaća bubrege. Bolest je opasna po život i još nema odobrenog liječenja. Ako bude odobren, bardoksolon će postati prvi tretman za Alportov sindrom. Prema izvješću o prognozi koje je početkom godine objavila EvaluatePharma, agencija za istraživanje tržišta farmaceutskih proizvoda, očekuje se da će rana prodaja bardoksolona biti vrlo mala, ali će brzo dostići status teške kategorije (1 milijarda američkih dolara) 2024. procijenjena prodaja na 1,12 milijardi američkih dolara, 2026. Dodatno će se ubrzati na 2,5 milijardi američkih dolara u godini.

Warren Huff, predsjednik i izvršni direktor Reate, rekao je:"Trenutačno su američke i europske regulatorne agencije pod nadzorom NDA i MAA bardoksolona. Poduzeli smo važan korak prema donošenju bardoksolona pacijentima s CDK uzrokovanim Alportovim sindromom. Napravili smo važan korak. Radujemo se nastavku suradnje s FDA-om i EMA-om tijekom procesa revizije. Alportov sindrom je jedan od najbrže rastućih tipova CKD-a i uistinu je razorna bolest za pacijente i njihove obitelji. Ako se odobri, bardoksolon može postati prvi lijek A koji se koristi za liječenje Alportovog sindroma može usporiti napredovanje bubrežne bolesti u bolesnika."

molekularna struktura bardoksolon metila

bardoksolon MAA temelji se na podacima o učinkovitosti i sigurnosti iz kliničkog ispitivanja CARDINAL faze 3. Ovo je dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, randomizirano ispitivanje koje je regrutiralo 157 pacijenata s CKD uzrokovanom Alportovim sindromom u otprilike 50 mjesta istraživanja u Sjedinjenim Državama, Europi, Japanu i Australiji. U ispitivanju, pacijenti su nasumično raspoređeni u omjeru 1:1 i primali su oralni bardoksolon ili placebo jednom dnevno. Primarna krajnja točka za drugu godinu ispitivanja bila je promjena procijenjene brzine glomerularne filtracije (eGFR) u odnosu na početnu vrijednost nakon 100 tjedana liječenja. Ključna sekundarna krajnja točka je promjena eGFR u odnosu na početnu vrijednost u 104. tjednu (4 tjedna nakon posljednje doze u drugoj godini liječenja).

Rezultati su pokazali da je u 100. i 104. tjednu bubrežna funkcija bolesnika u skupini liječenoj bardoksolonom statistički značajno poboljšana u odnosu na placebo skupinu mjerenjem eGFR. U ovoj studiji, bardoksolon se dobro podnosio i njegov je sigurnosni profil bio sličan onom uočenom u prethodnim ispitivanjima. Prijavljene nuspojave (AE) općenito su bile blage do umjerene. U usporedbi s bolesnicima liječenim placebom, najčešće nuspojave u bolesnika liječenih bardoksolonom bili su grčevi u mišićima i povišene transaminaze.

Alportov sindrom je rijetka nasljedna CKD uzrokovana mutacijama gena koji kodira kolagen tipa IV. Kolagen tipa IV je glavna strukturna komponenta bazalne membrane bubrežnog glomerula. Alportov sindrom pogađa djecu i odrasle. Pacijentovi bubrezi postupno gube sposobnost filtriranja otpada iz krvi. To može dovesti do završne bolesti bubrega (ESKD), koja zahtijeva kroničnu dijalizu ili transplantaciju bubrega. Među pacijentima s najtežim tipovima bolesti stopa dijalize je oko 50% u dobi od 25 godina, oko 90% u dobi od 40 godina i oko 100% u dobi od 60 godina. Prema Alport Syndrome Foundation (Alport Syndrome Foundation), Alportov sindrom pogađa otprilike 30.000-60.000 ljudi u Sjedinjenim Državama. Trenutno nema odobrenog lijeka za liječenje CKD uzrokovane Alportovim sindromom.

Trenutačno je marketinška primjena bardoksolona za liječenje CKD uzrokovane Alportovim sindromom u pregledu od strane američkih i europskih regulatornih agencija. Uz studiju CARDINAL Faze 3, bardoksolon trenutno procjenjuje liječenje pacijenata s ADPKD u studiji FALCON Faze 3 i bolesnika s CKD koji su u opasnosti od brzog napretka u studiji MERLIN Faze 2.

Osim toga, Kyowa Kirin je dobila odobrenje za bardoksolon od Reate i podnijela zahtjev za liječenje Alportovog sindroma u Japanu u srpnju ove godine. Trenutno, Concord Kylin također procjenjuje bardoksolon u liječenju dijabetičke nefropatije (DKD) u studiji AYAME faze 3. Do sada je studija faze 2 bardoksolona u liječenju bolesnika s CKD uzrokovanim ADPKD, IgA nefropatijom, fokalnom segmentnom glomerulosklerozom i dijabetesom tipa 1 postigla pozitivne rezultate.