Blueprint/CStone KIT inhibitor Ayvakit (avapritinib): Ukupna stopa remisije 75%!

CStoneov partner Blueprint Medicines je tvrtka za preciznu medicinu koja se fokusira na genetski definiran rak, rijetke bolesti i imunoterapiju raka. Nedavno je Blueprint Medicines na godišnjem sastanku Američkog udruženja za istraživanje raka (AACR) 2021. objavio podatke ciljanog lijeka protiv raka Ayvakit (avapritinib) za liječenje uznapredovale faze registracije sistemske mastocitoze (SM) 2 PATHFINDER podaci kliničkog ispitivanja. Ayvakit je moćan i selektivni inhibitor D816V mutacije KIT (glavni pokretač SM-a) i trenutno se razvija za liječenje naprednog i nenaprednog SM-a.

U unaprijed navedenoj privremenoj analizi ispitivanja PATHFINDER, od datuma prekida rada podataka od 23. lipnja 2020., 32 bolesnika koji su primili početnu dozu od 200 mg jednom dnevno mogu se procijeniti za njegovu djelotvornost. Krajnja točka registracije temelji se na ukupnoj stopi odgovora (ORR) i trajanju odgovora (DOR) koji je pregledao centar. ORR se definira kao potpuna remisija, djelomična remisija ili kliničko poboljšanje potpunog ili djelomičnog oporavka perifernih krvnih slika (CR/CRh). Potvrđene su sve prijavljene kliničke remisije. U kombinaciji s rezultatima ispitivanja faze 1 EXPLORER, ovi podaci podržavaju regulatornu aplikaciju Plana za Ayvakit za liječenje naprednog SM-a koji se razmatra u Sjedinjenim Američkim Državama i Europi.

Sveukupno, od 32 bolesnika s procjenjivom učinkovitošću, medijan vremena praćenja bio je 10,4 mjeseca, ORR je bio 75% (95%CI: 57%, 89%), a 19% bolesnika cr/CRh. Medijan vremena od liječenja do remisije bio je 2 mjeseca, medijan vremena od liječenja do postizanja CRH bio je 5,6 mjeseci, a medijan praćenja bio je 10,4 mjeseca. Sve remisije su se nastavile. Ovi podaci pokazuju da se olakšanje s vremenom nastavlja produbljivati, brzinom koja je u skladu s explorer probnom obradom.

Osim toga, Ayvakit je pokazao snažne i dugotrajne terapijske koristi u brojnim pokazateljima procjene kliničke aktivnosti. U novim podacima o rezultatima izvješća o bolesniku (PRO), mjereno uznapredovalom skalom procjene simptoma sistemske mastocitoze, ukupna ocjena simptoma bolesnika nakon 40 tjedana liječenja lijekom Ayvakit statistički je značajno smanjena (p<0.001). as="" measured="" by="" the="" quality="" of="" life="" questionnaire="" of="" the="" european="" organization="" for="" cancer="" research="" and="" treatment,="" after="" ayvakit="" treatment,="" the="" quality="" of="" life="" reported="" by="" patients="" has="" been="" significantly="" improved.="" through="" a="" variety="" of="" mast="" cell="" load="" measurements,="" ayvakit="" showed="" that="" serum="" tryptase,="" bone="" marrow="" mast="" cells,="" kit="" d816v="" allele="" load="" and="" spleen="" volume="" were="" significantly="">

U skladu s prethodno objavljenim podacima, 62 bolesnika koji su sudjelovali u ispitivanju PATHFINDER dobro su podnosili Ayvakit, a većina štetnih događaja (AE) prijavljena je kao 1. ili 2. razred. Najčešće nuspojave (≥15%) periferni edem, periorbitalni edem, trombocitopenija, anemija, neutropenija, proljev, mučnina, povraćanje i umor. Tri bolesnika (5%) ukinuti lijek Ayvakit zbog nuspojava povezanih s liječenjem, a većina bolesnika (84%) još uvijek bili na liječenju od datuma prekida rada podataka.

Daniel DeAngelo, dr.med., direktor Odjela za leukemiju Instituta za rak Dana-Farber, rekao je: "Ovi podaci povećavaju potencijal Ayvakita za poboljšanje standarda skrbi za pacijente s uznapredovalom sistemskom mastocitozom (SM), što je oblik infiltracije mastocita koji dovodi do organa. Bolest koju karakterizira oštećenje. Vrlo sam ohrabren brzim i dugotrajnim odgovorom na mnoge pokazatelje kao što su opterećenje mastocita, simptomi koje je prijavio pacijent i kvaliteta života. Osim toga, Ayvakit se dobro podnosi, sa samo 5% bolesnika koji pate od liječenja vezanih uz prekid liječenja lijeka zbog nuspojava. Budući da Ayvakit može selektivno ciljati ključne pokretače bolesti, lijek ima potencijal iz temelja promijeniti izglede liječenja pacijenata s naprednim SM-om."

Aktivni farmaceutski sastojak Ayvakita je avapritinib, koji može selektivno i snažno inhibirati KIT i PDGFRA mutant kinaze. Lijek je inhibitor tipa I dizajniran za ciljanje aktivne konformacije kinaze; sve onkogene kinaze signaliziraju kroz ovu konformaciju. Pokazalo se da Avapritinib ima širok raspon inhibitornih učinaka na mutacije KIT i PDGFRA povezane s GIST-om, uključujući snažnu aktivnost protiv aktiviranja mutacija petlje povezanih s otpornošću na trenutno odobrene terapije.

U usporedbi s odobrenim inhibitorima multi-kinaze, avapritinib je znatno selektivniji za KIT i PDGFRA od ostalih kinaza. Osim toga, avapritinib je jedinstveno dizajniran da se selektivno veže i inhibira D816 mutacijski KIT, koji je čest pokretač bolesti u oko 95% bolesnika sa sistemskom mastocitozom (SM). Pretkliničke studije su pokazale da avapritinib može snažno inhibirati KIT D816V s subnanolarnom potencijom i ima minimalnu aktivnost izvan cilja.

U Sjedinjenim Američkim Državama, Europskoj uniji i Kini avapritinib je odobren u siječnju 2020., rujnu 2020. i travnju 2021. (Ayvakit, Ayvakyt) za liječenje mutacija PDGFRA exon 18 (uključujući mutacije PDGFRA D842V) neponovljivih ili odraslih bolesnika s metastatskim gastrointestinalnim stromalnim tumorom (GIST). Važno je napomenuti da je Ayvakit prva precizna terapija odobrena za GIST i prvi lijek s visokom aktivnošću protiv GIST-a s mutacijom u exon 18 PDGFRA gena.

Ne tako davno, CStone Pharmaceuticalsov još jedan precizni ciljani lijek, Gavreto (pralsetinib), odobren je od strane NMPA za lokalno uznapredovali ili metastatski rak pluća ne-malih stanica koji je prethodno primio kemoterapiju koja sadrži platinu za transfekcijsku preraspoređivanje (RET) genski fuzijski pozitivan rak pluća nemalih stanica. (NSCLC) Liječenje odraslih bolesnika. To označava odobrenje prvog selektivnog RET inhibitora u Kini i također označava prvo komercijalno lansiranje CStone Pharmaceuticalsa.

I avapritinib i pralsetinib su ciljani lijekovi razvijeni od strane Blueprint Medicines. Prvi je INHIBITOR KIT/PDGFRA kinaze, a drugi je moćan inhibitor RET-a. U lipnju 2018. tvrtka CStone Pharmaceuticals postigla je ekskluzivni ugovor o suradnji i licenciranju s programom Blueprint Medicines i stekla prava na razvoj i komercijalizaciju triju kandidata za lijekove, uključujući avapritinib i pralsetinib u Velikoj Kini (Kopno, Hong Kong, Makao, Tajvan).