Inhibitor Lupkynis: Bez obzira na vrstu biopsije, poboljšava remisiju bubrega!

Aurinia Pharma je biofarmaceutska tvrtka posvećena razvoju inovativnih terapija za bolesti bubrega i autoimune bolesti. Nedavno je tvrtka na Proljetnom kliničkom sastanku Nacionalne zaklade za bubrege (NKF) 2021. objavila dodatne podatke o djelotvornosti oralnog lijeka Lupkynis (voclosporin) za liječenje lupus nefritisa (LN) u dva ključna klinička ispitivanja, AURA-LV i AURORA 1. . Rezultati su pokazali da bez obzira na progresiju bolesti u vrijeme dijagnoze, Lupkynis ima potencijal za poboljšanje bubrežne remisije. U usporedbi samo s mikofenolatnim mofetilom (MMF) i niskom dozom oralne kortikosteroidne terapije, Lupkynis u kombinaciji s MMF-om i niskom dozom oralne kortikosteroidne terapije proizveo je terapijsku korist u biopsiji podskupine.

Lupus nefritis (LN) jedna je od najozbiljnijih i najčešćih komplikacija autoimunog sistemskog eritemskog lupusa (SLE). Može uzrokovati nepovratno oštećenje bubrega i značajno povećati rizik od zatajenja bubrega, srčanih događaja i smrti. MMF i niske doze oralnih kortikosteroida smatraju se standardom njege (SoC) za liječenje LN. U siječnju 2021. godine Lupkynis je odobren od strane američke FDA i postao je prva oralna terapija za liječenje LN-a. Indikacije lijeka su: u kombinaciji s pozadinskim imunosupresivnim planom liječenja za liječenje odraslih bolesnika s aktivnim LN.

Govornik konferencije, osnivač i direktor Lupus centra u Medicinskom centru Sveučilišta Columbia Irvine i direktor kliničkih ispitivanja reume, Dr. Anca D. Askanase, rekao je: "Pacijenti s LN-om ponekad odgađaju dijagnozu i često nepotpun odgovor na liječenje, što povećava oštećenje bubrega. I mogućnost komplikacija od drugih bolesti. Ovi podaci podržavaju potencijal Lupkynisa kao važnog alata za kontrolu LN-a, bez obzira na klasifikaciju bolesti."

Podaci 532 bolesnika iz studije AURA-LV i studije AURORA 1 integrirani su u potpunu post-hoc analizu renskog odgovora (CRR) klasifikacije biopsije LN- a. Studija AURA-LV i studija AURORA 1 slične su po dizajnu i populaciji pacijenata. Podaci dviju studija su iz bolesnika liječenih preporučenom dozom od 23,7 mg Lupkynis dva puta dnevno (AURA-LV n=89, AURORA 1 n=179) ili odgovarajućeg placeba (AURA-LV n=88, AURORA 1 n=178), koji se koristi za sažetak analize. Lupus nefritis (LN) može se podijeliti u šest tipova prema patološkim promjenama: od tipa I do tipa VI, a prognoza od dobrog do siromašnog.

Objedinjena analiza pokazala je da su omjeri koeficijenata (OR) skupine Lupkynis i placebo skupine u smislu CRR-a bili: 4,26 za bolesnike čistog tipa III (p=0,0054), 2,59 za bolesnike čistog tipa IV (p=0,0005) i bolesnike čistog tipa V Bilo je 1,5 (p=0,4090), 2,68 (p=0,0166) za bolesnike s mješovitim tipom III/IV i V. Vrijednost 1 ili veća pokazuje da je Lupkynis bolji od placeba. Čisti tip V je najmanje čest, sa 75 bolesnika u 2 studije. Svrha ova dva klinička ispitivanja nije otkriti značajne razlike između dviju skupina liječenja kroz klasifikaciju biopsije.

LN je teška upala bubrega uzrokovana SLE-om, što predstavlja ozbiljan napredak SLE-a. Ako se ne kontrolira učinkovito, može uzrokovati trajno i nepovratno oštećenje tkiva u bubregu, što dovodi do bolesti bubrega u završnoj fazi (ESRD), koja je opasna po život.

U prosincu 2020. američki FDA odobrio je lijek za antitijela GlaxoSmithKline Benlysta (belimumab) i postao prvi lijek za liječenje LN-a. Ovaj lijek je pogodan za liječenje odraslih bolesnika s aktivnim LN koji su u standardnom liječenju. Benlysta je odobren za marketing u 2011 i prvi je novi lijek odobren za liječenje sistemskog eritemskog lupusa (SLE) u posljednjih 50 godina. U Kini je Benlysta (Benlysta, belimumab za injekciju) odobrena u srpnju 2019. Kao prvi biološki agens na svijetu odobren za liječenje SLE-a, Britton je odobren u Kini da se kombinira s konvencionalnim liječenjem, koje je pogodno za aktivne i autoantitijelno pozitivne odrasle pacijente sa SLE-om koji još uvijek imaju visoku aktivnost bolesti na temelju konvencionalnog liječenja.

Lupkynis je prvi oralni lijek za liječenje LN. U ključnom kliničkom ispitivanju, bolesnici koji primaju Lupkynis u kombinaciji sa standardnom terapijom njege (SoC) imaju više nego dvostruko veću vjerojatnost da će postići remisiju bubrega od pacijenata koji primaju tipično SoC liječenje, a stopa pada omjera proteina i kreatinina u urinu (UPCR) je stopa koja je veća od stope bolesnika koji primaju tipičnu SoC terapiju. SoC liječi pacijente dva puta. UPCR je standardna metoda mjerenja koja se koristi za praćenje razine proteina u bubrezima. Rana intervencija i remisija bubrega povezani su s boljim dugoročnim rezultatima i prevencijom nepovratnog oštećenja bubrega. Bolesnici liječeni lijekom Lupkynis pokazali su poboljšanu stopu odgovora u svim parametrima ispitivane kategorije imunološke aktivnosti LN- a.

voclosporinska struktura (izvor slike: Aurinia)

voklosporin je novi i potencijalno najbolji inhibitor kalcineurina (CNI) s kliničkim podacima više od 2600 bolesnika u više indikacija. voklosporin je imunosupresiv sa sinergističkim i dvostrukim mehanizmom djelovanja. voklosporin stabilizira bubrežne podocite inhibirajući kalcineurin (CN), blokirajući ekspresiju IL-2 i imunološki odgovor posredovan T stanicama. U usporedbi s tradicionalnim CNI- om, voklosporin ima predvidljiviji farmakokinetski i farmakodinamički odnos (možda nije potrebno praćenje terapijskih lijekova), povećanu potenciju (u usporedbi s ciklosporinom a) i poboljšan metabolički profil.

Strukturno, voklosporin je analog ciklosporina A (ciklosporin A) s dodatnim produžetkom ugljika s jednim lancem s dvostrukom vezom (ene veza) na jednougljičnom lancu. voklosporin se veže na ciklofilin A (ciklofil A) kako bi se stvorio heterodimerov kompleks, koji zatim veže i inhibira kalcineurin kako bi imao imunosupresivni učinak. Vezni afinitet voklosporina i ciklosporina A prema ljudskom ciklofilnom proteinu je ekvivalentan, ali etilni bočni lanac voklosporina može izazvati strukturne promjene kalcineurina kada su vezane, što može dovesti do pojačane imunosupresivne aktivnosti.

Osim lupus nefritisa (LN), Aurinia također razvija voclosporin kapi za oči (VOS) za liječenje suhog oka (DES). Trenutno postoje 3 FDA odobreni lijekovi na recept za liječenje DES-a, od kojih su 2 CNI. VOS ima potencijal poboljšati liječenje DES-a skraćivanjem vremena za postizanje objektivnog i subjektivnog ublažavanja DES simptoma i znakova.