Darovasertib u liječenju metastatskog uvealnog melanoma (MUM): Jednogodišnja stopa preživljavanja iznosi čak 57%!

IDEAYA Biosciences precizna je onkološka tvrtka posvećena istraživanju i razvoju lijekova usmjerenih na sintetičku smrtnost. Nedavno je tvrtka objavila podatke tekućeg kliničkog ispitivanja faze 1/2 (NCT03947385). Pokus se procjenjuje monoterapijom darovasertibom (IDE196) i kombinacijom s binimetinibom za liječenje solidnih tumora, uključujući metastatski uvealni melanom (MUM) i melanom kože.

Rezultati su pokazali da je liječenje MUM-om darovasetib jednim učinkom pokazalo snažan učinak, s jednogodišnjom stopom preživljavanja od 57% (povijesni podaci od 37%) i medijanom ukupnog preživljavanja (OS) od 13,2 mjeseca (povijesni podaci od oko 7 mjeseci). Uz to, primijećena su dva slučaja djelomične remisije (ORR=22%) u kombiniranom liječenju darovaseertibom i binimetinibom, dok su povijesni podaci bili 0-5%.

Kemijska struktura darovasertiba (izvor slike: selleckchem.com)

Darovasertib je snažan i selektivan inhibitor male molekule PKC u kliničkoj fazi. PKC je proteinska kinaza koja djeluje na nizvodno od Gtpase GNAQ i GNA11. IDEAYA je od Novartisa dobila ekskluzivnu globalnu licencu darovasetiba. Prije toga, Novartis je proveo kliničko ispitivanje faze 1 za liječenje MUM-a.

MUM je vrsta raka oka s velikom učestalošću mutacija gena GNAQ ili GNA11, što rezultira ovisnošću o aktivnosti PKC. Kliničko ispitivanje faze 1 koje je proveo Novartis dokazalo je ranu kliničku aktivnost i podnošljivost darovaseertiba. Trenutno IDEAYA provodi niz kliničkih ispitivanja za procjenu monoterapije darovasertiba i kombinirane terapije za liječenje različitih tumora s mutacijama koje aktiviraju GNAQ / GNA11, uključujući MUM, melanom kože i rak debelog crijeva.

Meredith McKean, dr. Med., Suradnica ravnatelja istraživanja melanoma i raka kože na Istraživačkom institutu Sarah Cannon u Tennesseeju, rekla je: „U liječenju MUM-om podaci o jednogodišnjoj stopi preživljavanja monoterapije darovasetibom vrlo su ohrabrujući i izvrsni. Zbog povijesne stope preživljavanja bolesti. Uz to, kombinacija darovaseertiba i binimetiniba u liječenju rane djelomične remisije MUM-a također je vrlo uzbudljiva, a povijesna stopa remisije kreće se od 0 do niskih do srednjih jednoznamenkastih postotaka. Radujemo se zrelosti skupa podataka.

1. Klinička učinkovitost darovasertiba kao pojedinačnog agensa u liječenju solidnih tumora

Od datuma i roka za analizu 13. travnja 2021. godine, u fazu 1/2 kliničkog ispitivanja koje su proveli IDEAYA i Novartis, upisano je ukupno 81 slučaj MUM-a koji su primali darovaseertib BID (dva puta dnevno). Pacijenti i 7 bolesnika s melanomom kože. Prema verziji 1.1 standarda za ocjenu djelotvornosti za solidne tumore (RECIST v1.1), ukupno 88 bolesnika može se procijeniti zbog sigurnosti, a 81 pacijenta po učinkovitosti. Izvješteni podaci su preliminarni i temelje se na otključanoj bazi podataka. Procjena i praćenje skupine za monoterapiju iz kliničkog ispitivanja i dalje se nastavlja.

Preliminarni rezultati pokazali su da: (1) Stopa ukupnog preživljavanja od jedne godine, primijećena u drugoj liniji, trećoj liniji i ozbiljnom predliječenju (prethodno primljenih 7-8 programa), bolesnika s MUM bila je 57% (95% CI) : 44%), 69%), medijan ukupnog preživljenja (OS) bio je 13,2 mjeseca. U sličnoj MUM populaciji, jednogodišnja stopa OS bila je 37%, a medijan OS 7 mjeseci. (2) Među 75 bolesnika s MUM koji su se mogli procijeniti, 61% (n=46) imalo je smanjenje volumena tumora, 20% (n=15) imalo je ciljano smanjenje lezije> 30%, a 1 slučaj potvrdio je potpunu remisiju. (3) U kohorti melanoma kože, 80% (n=4) procijenjenih bolesnika (n=5) ima smanjeni volumen tumora i 1 potvrđuje djelomičnu remisiju. (4) Sveukupna sigurnost monoterapije darovaseertibom u skladu je s prethodnim izvješćima, uključujući glavne uobičajene gastrointestinalne toksičnosti i hipotenziju niskog stupnja, ali kojima se može upravljati.

2. Klinička učinkovitost darovasertiba i binimetiniba u liječenju MUM-a

Kombinacija darovasertiba i binimetiniba procjenjuje se prema sporazumu o suradnji u kliničkom ispitivanju i opskrbi lijekovima potpisanom s Pfizerom, koji su dvije tvrtke revidirale kako bi podržale cilj oko 40 pacijenata u skupini koja je kombinirano liječena darovasertibom i binimetinibom. Pridružite se grupi .

Od datuma i roka za analizu 13. travnja 2021. godine, 24 bolesnika s MUM-om bila su uključena u ispitivanje kombinacije darovaseertiba i binimetiniba, a 8 pacijenata sudjelovalo je u studiji kohorte širenja faze 1/2 doze kombinacije. Izvješteni podaci su preliminarni i temelje se na otključanoj bazi podataka. U tijeku su klinička ispitivanja kombinacije darovasertiba i binimetiniba.

Preliminarni rezultati pokazali su da: (1) Prema smjernicama RECIST 1.1, opaženo je da 2 slučaja (22%) od 9 pacijenata s MUM-om koji su primili najmanje 2 post-osnovna snimanja imaju djelomičnu remisiju, uključujući 1 potvrđenu djelomičnu remisiju i 1 nepotvrđena djelomična remisija. Ublažavanje (-40,5%) čeka na skeniranje potvrde. (2) 79% procjenjivih bolesnika s MUM koji su primili barem jedno post-bazno skeniranje pokazalo je skupljanje tumora. Podaci o ukupnoj stopi odgovora (ORR) još nisu sazreli, a praćenje se i dalje nastavlja. (3) Kombinirana doza za proširenje doze faze 1/2 odabire se na temelju očekivanja aktivnosti i ukupne tolerancije u većoj kohorti liječenja. (4) U bolesnika s MUM-om, uočeni neželjeni događaji povezani s liječenjem kombinirane terapije arovasetibom i binimetinibom uglavnom uključuju: mučninu, povraćanje, proljev, osip, edeme, povećanje AST / ALT i povećanje CK (GG gt; 10%); nizak krvni tlak (GG lt; 10%).

IDEAYINA klinička strategija razvoja u MUM-u usredotočena je na kombinaciju darovasertiba, uključujući kombinaciju s inhibitorom MEK binimetinibom, i zasebnu kliničku studiju s inhibitorom cMET krizotinibom (krizotinibom). Svaka studija temelji se na suradnji s Pfizerom za klinička ispitivanja i ugovore o opskrbi lijekovima.