Izgradnja dvostruke kombinirane terapije inhibitora KRAS-a Boehringer Ingelheim i Mirati postižu suradnju

Boehringer Ingelheim i Mirati Therapeutics objavili su da su postigli kliničku suradnju za procjenu pan-KRAS inhibitora BI1701963 Boehringer Ingelheim' u kombinaciji s selektivnim inhibitorom KRAS G12C KRAS G12C MRTX849 za liječenje KRAS G12C nosača. bolesnici s mutiranim solidnim tumorima. Ovom će se suradnjom istražiti potencijal ove kombinacije da pruži učinkovitiji i trajniji odgovor za pacijente s rakom pluća i debelog crijeva koji trenutno imaju ograničene mogućnosti liječenja.

MRTX849 koji je razvio Mirati specifični je inhibitor KRAS G12C mutanta. Kovalentnim vezanjem na mutant KRAS G12C, zaključava mutant KRAS G12C u neaktivnom stanju, čime inhibira KRAS aktivnost. MRTX849 se ispituje u fazi 1/2 kliničkih ispitivanja za liječenje bolesnika s KRAS G12C pozitivnim uznapredovalim solidnim tumorima.

Boehringer Ingelheim' s BI1701963 nova je vrsta oralne male molekule koja se veže na katalitičko područje SOS1 kako bi spriječila interakciju s neaktivnim stanjem KRAS-a i istovremeno blokirala povratne informacije koje pokreće SOS1. To smanjuje stvaranje KRAS-ovih aktivacijskih stanja, čime se inhibira uloga MAPK signalnog puta u karcinomima ovisnim o KRAS-u. Selektivnom inhibicijom SOS1, aktivnost različitih KRAS mutanata može biti blokirana bez obzira na vrstu KRAS mutacije (pan-KRAS inhibicija).

Pretklinički podaci pokazuju da kombinacija inhibitora KRAS G12C i inhibitora pan-KRAS BI1701963 može pojačati antitumorsko djelovanje na temelju komplementarnog mehanizma ovih ciljanih tumorskih lijekova. BI1701963 može stvoriti više KRAS G12C mutanata u neaktivnom stanju prebacivanjem KRAS ravnoteže iz aktiviranog u neaktivno stanje i promovirati njihovo vezanje s kovalentnim KRAS G12C inhibitorima.