Kovalentni FGFR inhibitor Futibatinib u liječenju uznapredovalog intrahepatičkog kolangiokarcinoma

Taiho Oncology, onkološka tvrtka pod japanskom farmaceutskom tvrtkom Taiho Pharmaceutical, nedavno je najavila kovalentno kombiniranu FGFR inhibitor futibatinib (TAS-120) fazu 2 FOENIX-CCA2 studija na sastanku Američkog udruženja za istraživanje raka (AACR) 2021. Podaci o djelotvornosti i sigurnosti. Ovo je jednoručna studija s više centara koja procjenjuje futibatinib za liječenje bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim intrahepatskim kolangiokarcinomom (intrahepatični kolangiokarcinom, iCCA) koji nose preuređivanje gena FGFR2 (uključujući gensku fuziju) i koji su primili barem jedan neuspjeh liječenja. .

U ispitivanju, 103 bolesnika s preuređivanjem gena FGFR2 (uključujući gensku fuziju), prethodno su primili jednu ili više sistemskih terapija, lokalno uznapredovali ili metastatski neponovljivi iCCA pacijenti, primali su dozu od 20 mg futibatiniba jednom dnevno dok bolest nije napredovala Ili neprihvatljiva toksičnost.

Rezultati su pokazali da je studija dosegla primarnu krajnju točku objektivne stope odgovora (ORR)> 20% određenu pregledom i evaluacijom neovisnog centra: ORR futibatiniba bio je 41,7%. Kad je riječ o sekundarnim krajnjim točkama, remisija je bila trajna, s medijanom trajanja remisije (DOR) od 9,7 mjeseci, 72 % remisija ≥ 6 mjeseci i stopom kontrole bolesti (DCR) od 82,5 %. Medijan preživljenja bez progresije bolesti (PFS) iznosio je 9,0 mjeseci, medijan ukupnog preživljenja (OS) bio je 21,7 mjeseci, a 72% bolesnika preživjelo je 12 mjeseci.

Što se tiče sigurnosti, uobičajeni štetni događaji povezani s liječenjem (TRAE) su hiperfosfatemija (85%), gubitak kose (33%) i suha usta (30%). Najčešći STUPANJ 3 TRAE je hiperfosfatemija (30%), koja nestaje nakon pravilnog liječenja. Zabilježen je slučaj transaminaze povišenog stupnja 4 i nije zabilježen nijedan smrtni slučaj povezan s liječenjem.

Lipika Goyal, dr.med., vodeći istraživač studije i onkolog u Centru za rak Opće bolnice Massachusetts, rekao je: "Rezultati studije FOENIX-CCA2 od velikog su značaja za pacijente s refraktornim intrahepatskim kolangiokarcinomom s fuzijom gena FGFR2 ili drugim preraspodjelama. Budući da je futibatinib pokazao značajnu terapijsku remisiju, ORR je bio 41,7%, a upornost remisije bila je dobra. Ovi rezultati predstavljaju još jedan primjer obećanja precizne medicine za kolangiokarcinom i ukazuju na to da ako se odobri, futibatinib ima potencijal pružiti novo rješenje za pacijente s refraktornim mogućnostima liječenja CCA."

Molekularna struktura futibatiniba (TAS-120) (izvor slike: macklin.cn)

U veljači 2021., na temelju podataka iz studije FOENIX-CCA2, američki FDA odobrio je futibatinibsku revolucionarnu oznaku lijeka (BTD) za liječenje lokalno uznapredovalih ili metastatskih bolesnika koji su nosili preuređivanje gena FGFR2 (uključujući gensku fuziju) i prethodno primili liječenje bolesnika s kolangiokarcinomom (AZTN). U 2018. godini FDA je također odobrila oznaku lijeka za rijetke bolesti (ODD) za futibatinib za liječenje AZTN-a.

Futibatinib (TAS-120) je nedovoljno istražen, oralni, moćni, selektivni i nepovratni inhibitor FGFR1, 2, 3 i 4 male molekule. Trenutno se razvija kao tretman za napredne solidne tumore s abnormalnim FGFR1-4 genima. Potencijalno liječenje bolesnika (uključujući kolangiokarcinom). Kod tumora koji nose aberacije gena FGFR1-4, futibatinib se može selektivno i nepovratno vezati za ATP vezni džep FGFR1-4, što dovodi do inhibicije transdukcijskih putova signala posredovanih FGFR-om, smanjenja proliferacije tumorskih stanica i smrti tumorskih stanica Povećanje.

Martin J. Birkhofer, dr.med., viši potpredsjednik i glavni medicinski direktor taiho onkologije, rekao je: "Budući da je stopa preživljavanja bolesnika s intrahepatičnim kolangiokarcinomom (iCCA) općenito niska, sigurne i učinkovite nove mogućnosti liječenja predstavljaju veliki napredak. Radujemo se tome. Podijelite ove podatke s regulatornim agencijama kako biste podržali odobravanje ovog važnog terapijskog lijeka."

Kolangiokarcinom (CCA) je rak koji se javlja u žučnim kanalima i može se klasificirati prema anatomskom podrijetlu: intrahepatički kolangiokarcinom (iCCA) javlja se u intrahepatičkom žučnom kanalu, a ekstrahepatični kolangiokarcinom (eCCA) javlja se u ekstrahepatičkom žučnom kanalu. . Bolesnici s AZTN-om obično su u kasnoj ili kasnoj fazi loše prognoze kada im se dijagnosticira. Incidencija AZTN-a varira od regije do regije, a incidencija u Sjevernoj Americi i Europi je 0,3-3,4/100.000. Petogodišnja stopa preživljavanja za iCCA (sve faze SEER-a zajedno) iznosi 9%.

Glavni tretman za AZTN je kirurška resekcija. Ako se tumor ne može u potpunosti ukloniti operacijom, a rub tkiva uklonjen operacijom pokazuje stanice raka (koje se nazivaju i pozitivnim rubom), mogu se koristiti radioterapija i kemoterapija. Ni rak stadija 3 ni 4. stadija ne mogu se u potpunosti ukloniti operacijom. Trenutno su standardne mogućnosti liječenja ograničene na radioterapiju, palijativnu skrb, transplantaciju jetre, operaciju, kemoterapiju i intervencijsku radiologiju.

Receptor faktora rasta fibroblasta (FGFR) igra važnu ulogu u proliferaciji tumorskih stanica, preživljavanju, migraciji i angiogenezi (formiranje novih krvnih žila). Fuzija, preraspodjela, translokacija i pojačanje gena u FGFR-u usko su povezani s pojavom i razvojem raznih tumora. FGFR2 fuzija ili preuređivanje javlja se gotovo isključivo u iCCA i opažena je u 10-16% bolesnika.

Pemazyre-pemigatinib (FGFR inhibitor, izvor slike: medchemexpress.cn)

Što se tiče ciljane terapije AZTN-a, lijek Pemazyre koji je razvio Cindin biološki partner Incyte odobrili su Sjedinjene Američke Države, Europska unija i Japan u travnju 2020. odnosno ožujku 2021. za liječenje prethodno primljenog liječenja, FGFR2 fuzije ili recidiva Pacijenti s lokalno uznapredovalim ili metastatskim kolangiokarcinomom koji se ne mogu kirurški ukloniti.

Važno je napomenuti da je Pemazyre prva i jedina ciljana terapija za kolangiokarcinom u Sjedinjenim Državama, Japanu i Europskoj uniji. Lijek može blokirati rast i širenje tumorskih stanica blokiranjem FGFR2 u tumorskim stanicama. Budući da je kolangiokarcinom razoran rak s ozbiljnim nezadovoljenim medicinskim potrebama, Pemazyre je prethodno dobio status lijeka za rijetke bolesti, status proboja lijeka, status prioritetnog pregleda i ubrzanu procjenu.

Pemazyreov aktivni farmaceutski sastojak pemigatinib je moćan, selektivni, oralni inhibitor malih molekula protiv FGFR izomera 1, 2 i 3. U pretkliničkim studijama potvrđeno je da pemigatinib ima snažnu i selektivnu farmakološku aktivnost protiv stanica raka s promjenama FGFR gena.

Pemazyreova regulatorna odobrenja u Sjedinjenim Američkim Državama, Japanu i Europskoj uniji temelje se na podacima temeljenim na studiji FIGHT-202. Ispitivanje je provedeno u bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim kolangiokarcinomom koji su prethodno liječeni kako bi se procijenila djelotvornost i sigurnost lijeka Pemazyre. Rezultati studije nedavno su objavljeni na konferenciji Europskog društva za medicinsku onkologiju (ESMO) 2019. Podaci pokazuju da je među bolesnicima s fuzijom ili preuređivanjem FGFR2 (kohorta A), medijanom praćenja od 15 mjeseci, ukupan broj Pemazyre monoterapije Stopa odgovora (ORR) bila je 36% (primarna krajnja točka), a medijan trajanja odgovora (DoR) bio je 7,49 mjeseci (sekundarna krajnja točka).

U prosincu 2018. godine Cinda Biotech postigla je sporazum o strateškoj suradnji i ekskluzivnom licenciranju s Incyteom radi promicanja kliničkog razvoja triju lijekova (itacitinib, parsaclisib, pemigatinib) u jednoj ili kombiniranoj terapiji u kontinentalnoj Kini, Hong Kongu, Makau i Tajvanu. I komercijalizacija. Prema uvjetima sporazuma o suradnji, Incyte će dobiti 40 milijuna američkih dolara predujma od Cinda Bio, kao i drugu gotovinsku isplatu od 20 milijuna američkih dolara nakon prvog podnošenja nove aplikacije za lijekove u Kini u 2019. godini. Osim toga, Incyte će imati pravo na potencijalna plaćanja razvojnih prekretnica u iznosu do 129 milijuna dolara i potencijalna komercijalna plaćanja prekretnica do 202,5 milijuna dolara.