Američka FDA odobrila je Ayvakit (avapritinib), inhibitor KIT -a, a CStone Pharmaceuticals ga je uveo u Kinu!

Partner kompanije CStone' Blueprint Medicines nedavno je objavio da je američka Uprava za hranu i lijekove (FDA) odobrila novu indikaciju za ciljani lijek protiv raka Ayvakit (avapritinib) za liječenje napredne sistemske mastocitoze (SM) Odrasli pacijenti, uključujući: agresivno SM (ASM), SM sa srodnim hematološkim tumorima (SM-AHN) i leukemiju mastocita (MCL). Ova je naznaka odobrena kroz postupak pregleda prioriteta. Ranije je FDA odobrila Ayvakit Orphan Drug Designation (ODD) i Breakthrough Drug Designation (BTD) za liječenje uznapredovale SM.

Vrijedno je spomenuti da je Ayvakit prva precizna terapija usmjerena na glavne pokretače SM bolesti. Odobrenje lijeka na tržištu daje pacijentima s uznapredovalim SM po prvi put ciljanu terapiju. Ayvakit može snažno i selektivno inhibirati komplet mutacija D816V, koji je središnji pokretač SM bolesti. Što se tiče lijekova, preporučena doza Ayvakita za pacijente s uznapredovalim SM je 200 mg oralno jednom dnevno. Pacijentima s uznapredovalim SM s brojem trombocita manjim od 50 X 10E9/L ne preporučuje se Ayvakit.

SM je rijetka i iscrpljujuća bolest krvi. Gotovo svi slučajevi uzrokovani su mutacijom KIT D816V. Nekontrolirano širenje i aktiviranje mastocita može dovesti do komplikacija opasnih po život. Među naprednim podtipovima SM medijana ukupnog preživljenja (OS) pacijenata s ASM-om je oko 3,5 godine, medijan OS pacijenata sa SM-AHN je oko 2 godine, a medijan OS pacijenata s MCL-om je manji od 6 mjeseci. Prije Ayvakita nije bilo odobrenog liječenja koje bi moglo selektivno inhibirati mutaciju KIT D816V. Midostaurin, inhibitor više kinaza, odobren je za liječenje uznapredovale SM. Prema IWG standardu, ORR je 28%.

Ayvakit je precizna terapija za SM i jedini je snažni inhibitor KIT D816V koji je klinički dokazan za SM. Snažni podaci o učinkovitosti i sigurnosti iz dva klinička ispitivanja EXPLORER (NCT02561988) i PATHFINDER (NCT03580655) podupiru potpuno odobrenje Ayvakita za liječenje uznapredovalog SM. Oba ova ispitivanja su višecentrična, jednokraka, otvorena ispitivanja. Ukupno 53 pacijenta primala su lijek Ayvakit jednom dnevno, uključujući i one koji su prethodno bili na terapiji ili nisu bili liječeni. Primarne krajnje točke su ukupna stopa odgovora (ORR) i trajanje odgovora (DOR) određene prema izmijenjenim kriterijima IWG-MRT-ECNM (kriterij IWG).

Podaci su pokazali da je među svim ocjenjivanim pacijentima (n=53) u 2 ispitivanja, liječenje Ayvakitom pokazalo visoku stopu odgovora, s ORR-om od 57% (95% CI: 42-70), potpunom stopom odgovora (CR) od 28%, a djelomično Stopa remisije (PR) bila je 28%. Liječenje Ayvakitom pokazalo je brzu i trajnu remisiju, s medijanom DOR-a od 38,3 mjeseca (95%CI: 19-NE), a medijan vremena od liječenja do odgovora od 2,1 mjeseca. Najčešće nuspojave (incidencija ≥20%) su edemi, proljev, mučnina, umor/astenija.

U lipnju 2018. CStone Pharmaceuticals postigao je ekskluzivni ugovor o suradnji i licenciranju s Blueprint Medicines i dobio tri kandidata za lijekove, uključujući avapritinib (snažni inhibitor KIT/PDGFRA kinaze) ipralsetinib(snažan inhibitor RET -a). Prava na razvoj i komercijalizaciju u Kini (kopno, Hong Kong, Makao, Tajvan).

avapritinibmogu selektivno i snažno inhibirati KIT i PDGFRA mutantne kinaze. Lijek je inhibitor tipa I dizajniran za ciljanje konformacije aktivne kinaze; sve onkogene kinaze signaliziraju kroz ovu konformaciju. Pokazalo se da avapritinib ima širok inhibitorni učinak na mutacije KIT i PDGFRA povezane s GIST-om, uključujući snažnu aktivnost protiv aktiviranja mutacija petlje povezanih s rezistencijom na trenutno odobrene terapije. U usporedbi s odobrenim inhibitorima više kinaza, avapritinib je znatno selektivniji za KIT i PDGFRA od ostalih kinaza. Osim toga, avapritinib je jedinstveno dizajniran za selektivno vezanje i inhibiranje D816 mutacijskog KIT -a, koji je uobičajeni pokretač bolesti u približno 95% pacijenata sa sistemskom mastocitozom (SM). Pretklinička istraživanja pokazala su da avapritinib može snažno inhibirati KIT D816V sa sub-nanomolarnom jakošću i ima minimalnu aktivnost izvan cilja.

U Sjedinjenim Državama, Europskoj uniji i Kini,avapritinibodobren je u siječnju 2020., rujnu 2020. i travnju 2021. (trgovački nazivi: Ayvakit, Ayvakyt) za liječenje mutacija egzona 18 PDGFRA (uključujući mutaciju PDGFRA D842V)) neresektabilnog ili metastatskog gastrointestinalnog stromalnog tumora (GIST) u odraslih pacijenata. Vrijedno je spomenuti da je Ayvakit prva precizna terapija odobrena za GIST i prvi lijek s visokom aktivnošću protiv GIST -a s mutacijom u egzonu 18 gena PDGFRA.

U ožujku ove godine,pralsetinibodobrila je Nacionalna uprava za hranu i lijekove za liječenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog raka malih stanica pluća (NSCLC) odraslih pacijenata koji su prethodno primali kemoterapiju koja sadrži platinu za pozitivnu fuziju gena za transfekciju (RET). Ovo označava odobrenje prvog selektivnog inhibitora RET -a u Kini &, a ujedno i prvo komercijalno lansiranje CStone Pharmaceuticals.