CStoneov Pralsetinib u liječenju kineskih pacijenata s RET fuzijski pozitivnim uznapredovalim rakom pluća: Ukupna stopa remisije od 57%!

CStone Pharmaceuticals nedavno je najavio ključno istraživanje pralsetiniba inhibitora RET u globalnoj fazi I/II ARROW na 21. Rezultati ispitivanja kineskih pacijenata u Kini. Rezultati pokazuju da pralsetinib ima vrhunsku i dugotrajnu kliničku anti-tumorsku aktivnost te da se dobro podnosi i sigurno u kineskih bolesnika s uznapredovalim RET fuzijski pozitivnim rakom pluća nemalih stanica (NSCLC) koji su prethodno primali kemoterapiju na bazi platine.

pralsetinib je moćan i selektivan inhibitor RET-a koji je razvio Blueprint Medicines, partner tvrtke CStone Pharmaceuticals. U lipnju 2018., CStone Pharmaceuticals and Blueprint Medicines postigao je ekskluzivni sporazum o suradnji i licenciranju kako bi dobio ekskluzivna prava na razvoj i komercijalizaciju pralsetiniba u Velikoj Kini, uključujući kontinentalnu Kinu, Hong Kong, Makao i Tajvan.

Vrijedi spomenuti da su u srpnju 2020. godine Roche i Blueprint Medicines potpisali ugovor o licenci i suradnji, pribavljajući ekskluzivno pravo na razvoj i komercijalizaciju oralnog RET inhibitora pralsetiniba izvan Sjedinjenih Država (isključujući Veliku Kinu). U Sjedinjenim Američkim Državama Genentech, podružnica rochea, dobila je zajednička prava komercijalizacije pralsetiniba i jednako dijelila dobit.

pralsetinib je oralni, jednom dnevno, moćan i visoko selektivni inhibitor RET, s trgovačkim imenom Gavreto. Trenutno, lijek je odobren od strane američke FDA za liječenje: (1) Odrasli bolesnici s metastatskim RET fuzijski pozitivnim rakom pluća nemalih stanica potvrđenim metodom otkrivanja koju je odobrila FDA; (2) u dobi od 12 godina i više koji zahtijevaju sustavno liječenje Odrasli i djeca s uznapredovalim ili metastatskim rakom medularne štitnjače koji mutiraju RET; (3) Odrasli i djeca s uznapredovalim ili metastatskim RET fuzijski pozitivnim rakom štitnjače koji zahtijeva sustavno liječenje i refraktoran je na radioiodin (ako je primjenjivo). pralsetinib nije odobren za druge indikacije u Sjedinjenim Američkim Državama, a ni Kina ni medicinske regulatorne agencije u drugim regijama nisu donijele odluku o odobrenju bilo kakvih indikacija za pralsetinib.

Arrow studija (NCT03037385) je globalna klinička studija faze I/II za procjenu sigurnosti pralsetiniba u bolesnika s RET fuzijski pozitivnim NSCLC-om, RET mutantskim medularnim karcinomom štitnjače (MTC) i drugim uznapredovalim solidnim tumorima s RET fuzijom, podnošljivošću i učinkovitošću. Podaci pokazuju da pralsetinib ima opsežnu i dugotrajnu anti-tumorsku aktivnost u različitim naprednim RET varijantama solidnih tumora (uključujući RET fuzijski pozitivan NSCLC).

Rezultati objavljeni na sastanku pokazali su da su za kineske bolesnike s RET fuzijski pozitivnim NSCLC-om koji su prethodno primali kemoterapiju na bazi platine u ispitivanju ARROW djelotvornost i sigurnost pralsetiniba (400 mg jednom dnevno) bili u skladu s prethodno prijavljenim podacima o globalnim bolesnicima. Ovo je prvi put da se pralsetinib koristi za liječenje kineskih bolesnika s RET fuzijski pozitivnim NSCLC-om koji su prethodno primili kemoterapiju koja sadrži platinu.

Od datuma odsijecanja podataka (22. svibnja 2020.), ukupno 37 bolesnika s uznapredovalim NSCLC-om pozitivnim na fuziju RET iz 10 kineskih istraživačkih centara uključeno je u globalno ispitivanje ARROW i primilo je početnu dozu od 400 mg (jednom dnevno) liječenja pralsetinibom. Svi su bolesnici primili najmanje jedan kemoterapijski režim na bazi platine, otprilike polovicu (49 %) bolesnika je primilo >/3 režima liječenja sustava, a 32 % bolesnika primalo je >/3 kemoterapijska režima. Remisija tumora procijenjena je zaslijepljenim neovisnim pregledom centra (BICR) pomoću verzije 1.1 (Solid Tumor Response Evaluation Criteria" (RECIST).

Učinkovitost: pralsetinib pokazuje snažnu kliničku aktivnost na NSCLC-u pozitivnom na fuziju RET-a nakon kemoterapije koja sadrži platinu: (1) Među 32 bolesnika s evaluabilnim lezijama na početku liječenja utvrđenim BICR-om, potvrđena stopa objektivnog odgovora (ORR) iznosila je 56 % (95 % CI: 38 – 74 %), uključujući 1 potpunu remisiju i 17 djelomičnih remisija (PR). Osim toga, postoje 2 PRs za potvrdu. Stopa kontrole bolesti (DCR) iznosila je 97%, od čega se 1 slučaj nije mogao izbjeći. (2) Među 18 bolesnika s potvrđenom remisijom medijan vremena do prve remisije bio je 1,9 mjeseci. (3) Od datuma prekida obrade podataka, 89% (16/18) potvrđenih bolesnika s remisijom još uvijek prima terapiju. (4) Medijan trajanja odgovora (DOR) nije postignut, a šestomjesečna stopa DOR-a iznosila je 83%. (5) Bez obzira na genotip fuzije RET- a, postoji remisija.

Sigurnost: pralsetinib se dobro podnosi i njegova sigurnost se može kontrolirati. U ispitivanju se pralsetinib dobro podnosio, a nije bilo ni prekida liječenja ni smrti uzrokovane štetnim događajima povezanim s pralsetinibom.

Molekularna struktura pralsetiniba (izvor slike: aobious.com)

Fuzije i mutacije koje se aktiviraju RET-om ključni su pokretači bolesti za mnoge vrste raka, uključujući NSCLC i MTC. Fuzija RET-a uključuje oko 1-2% bolesnika s NSCLC-om i oko 10-20% bolesnika s papilarnim karcinomom štitnjače (PTC), dok mutacije RET-a uključuju oko 90% bolesnika s uznapredovalim MTC-om. Osim toga, niskofrekventne promjene RET-a uočene su i kod kolorektalnog karcinoma, raka dojke, raka gušterače i drugih vrsta raka, a fuzija RET-a uočena je i u bolesnika s NSCLC-om otpornim na lijekove, mutiranim EGFR-om.

pralsetinib je dizajnirao istraživački tim Blueprint Medicines na temelju svoje vlasničke složene knjižnice. U pretkliničkim ispitivanjima, pralsetinib je uvijek pokazivao sub-nanomolarne titere protiv najčešćih fuzija gena RET, aktivirajući mutacije i mutacije otpornosti na lijekove. Osim toga, selektivnost pralsetiniba za RET značajno se poboljšava u usporedbi s odobrenim inhibitorima multi-kinaze. Među njima, učinkovitost pralsetiniba je više od 90 puta veća od učinkovitosti VEGFR2. Inhibiranjem primarnih i sekundarnih mutacija očekuje se da će pralsetinib prevladati i spriječiti pojavu kliničke otpornosti na lijekove. Očekuje se da će ova metoda liječenja postići dugotrajnu kliničku remisiju u bolesnika s različitim varijantama RET-a i ima dobru sigurnost.

Vrijedi spomenuti da je Eli Lilly Retevmo (selpercatinib) prvi odobreni inhibitor RET-a. Lijek je razvila Loxo Oncology, onkološka tvrtka pod Eli Lilly, a odobrila ga je američka FDA u svibnju 2020. Koristi se za liječenje bolesnika s 3 vrste tumora s genetskim promjenama (mutacijama ili fuzijama) u RET genu: rak pluća nemalih stanica (NSCLC), Medularni rak štitnjače (MTC), druge vrste raka štitnjače.

Što se tiču lijekova, Retevmo se uzima uličenje dva puta dnevno, sa ili bez hrane. Retevmo je prvi terapijski lijek odobren posebno za oboljele od raka koji nose genetske promjene RET-a. Lijek je pogodan za liječenje: (1) Odraslih bolesnika s uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om; (2) Bolesnika s uznapredovalim ili metastatskim MTC-om koji imaju ≥12 godina i zahtijevaju sustavno liječenje; (3) imaju ≥12 godina i zahtijevaju sustavno liječenje te su radioaktivni bolesnici s uznapredovalim RET fuzijski pozitivnim rakom štitnjače koji su prestali reagirati na terapiju jodom ili nisu prikladni za terapiju radioaktivnim jodom. Posebno je vrijedno spomenuti da do 50% RET fuzijski pozitivnih NSCLC bolesnika može imati metastaze tumorskog mozga. Među bolesnicima s početnim metastazama u mozgu Retevmo je pokazao snažan učinak, s intrakranijalnom remisijom (CNS-ORR) do 91% (n =10/11).