Eisai inhibitor Tazverik odobren je za marketing u Japanu: Liječi EZH2 Mutacijski pozitivan FL!

Eisai je nedavno objavio da je japansko Ministarstvo zdravstva, rada i socijalne skrbi (MHLW) odobrilo Tazverik (tazemetostat, tablete od 200 mg) za liječenje bolesnika s relapsnim ili refraktornim EZH2 mutacijski pozitivnim folikularnim limfomom (FL). Ograničen je na uporabu kada standardno liječenje nije primjenjivo.

Tazemetostat je oralni, pionirski inhibitor EZH2, koji je otkrio Epizyme. Lijek je epigenetski lijek koji selektivno inhibira EZH2, epigenetski enzim obitelji histonske metiltransferaze, koji može igrati važnu ulogu u procesu karcinogeneze. Tazemetostat inhibira EZH2, što može dovesti do kontrole ekspresije različitih gena povezanih s rakom, čime se inhibira proliferacija stanica raka. Eisai je odgovoran za razvoj i komercijalizaciju tazemetostata u Japanu, dok je Epizyme odgovoran za sve regije izvan Japana.

Ovo odobrenje temelji se na rezultatima kliničkog ispitivanja faze II s jednom rukom (Studija 206) koje je proveo Eisai u Japanu i rezultatima drugih kliničkih studija koje je Epizyme proveo izvan Japana. Ispitivanje 206 obuhvatilo je bolesnike s relapsnim ili refraktornim FL-om s mutacijama u genu EZH2. Primarna krajnja točka je objektivna stopa odziva (ORR), a sekundarna krajnja točka uključuje sigurnost.

Ispitivanje 206 uključilo je bolesnike s relapsnim ili refraktornim mutacijama gena EZH2 pozitivnim primarnim folikularnim limfomom (FL). Rezultati su pokazali da je studija dosegla primarnu krajnju točku i premašila unaprijed postavljen prag remisije tumora, koji je bio statistički značajan: kroz rezultate evaluacije neovisnog odbora za reviziju (IRC), EZH2 mutacijski pozitivni recidivi ili refraktorni FL pacijenti (n = 17) Ukupna stopa odgovora (ORR) iznosila je 76,5% (90%CI: 53,9-91,5). Nuspojave tijekom razdoblja liječenja (TEAE, incidencija ≥25%) opažene u studiji uključivale su: mirisnu disfunkciju (52,9%), nazofaringitis (35,3%), limfopeniju (29,4%) i povećanu fosfokinaziju kreatina u krvi (29,4%).

Eisai će provesti post-marketing posebno istraživanje rezultata (praćenje svih slučajeva) na svim pacijentima koji uzimaju Tazverik dok se ne postigne unaprijed određeni broj pacijenata pod uvjetima odobrenja propisanim MHLW-om.

Molekularna struktura tazemetostata

Folikularni limfom (FL) je limfom B-stanica niskog stupnja koji čini 10-20% ne-Hodgkinovog limfoma (NHL). FL obično raste sporo i osjetljiv je na kemoterapiju. Međutim, budući da se FL često ponavlja, još uvijek je teško izliječiti, a potrebno je razviti nove strategije liječenja. Prema izvješćima, 7-27% FL-a ima funkcionalne mutacije dobitka u genu EZH2. U Japanu postoji oko 600-2400 FL bolesnika s mutacijama EZH2.

tazemetostat je oralni, moćan, pionirski, EZH2 inhibitor. EZH2 je histonska metiltransferaza. Ako se aktivira abnormalno, to će uzrokovati neregulaciju gena koji kontroliraju proliferaciju stanica, što može uzrokovati neograničen i brz rast ne-Hodgkinovog limfoma (NHL) i drugih čvrstih tumorskih stanica. Tazemetostat može imati anti-tumorski učinak inhibirajući aktivnost enzima EZH2. U kliničkim ispitivanjima, tazemetostat je pokazao sposobnost sigurnog i učinkovitog smanjenja ili čak uklanjanja tumora u ranoj fazi liječenja.

U Sjedinjenim Američkim Državama, tazemetostat (trgovački naziv: Tazverik) dobio je ubrzano odobrenje FDA u siječnju 2020. za liječenje pedijatrijskih i odraslih pacijenata s metastatskim ili lokalno uznapredovalim epiteloidnim sarkomom (ES) koji imaju 16 godina i stariji su i ne ispunjavaju uvjete za potpunu resekciju. Odobrenje se temelji na podacima o stopi odgovora iz kliničke studije faze II. Rezultati su pokazali da je ukupna stopa odziva (ORR) skupine ES iznosila 15%, a 67% bolesnika imalo je trajanje odgovora (DOR) ≥ 6 mjeseci. Važno je napomenuti da je tazemetostat prvi inhibitor EZH2 koji je odobrila američka FDA i prva terapija koju je agencija odobrila posebno za pacijente s ES-om, što predstavlja prekretnicu u kliničkom liječenju ES- a.

U lipnju 2020. tazemetostat je dobio ubrzano odobrenje američke FDA za liječenje 2 različite indikacije FL-a: (1) Potvrđeno je da je njegov tumor pozitivan na mutaciju EZH2 metodom ispitivanja koju je odobrila FDA i prethodno je primio najmanje 2 sustavne terapije. Odrasli bolesnici s relapsnim ili vatrostalnim (R/R) FL; (2) Odrasli bolesnici s R/R FL-om bez zadovoljavajućih alternativnih mogućnosti liječenja. Odobrenje se temelji na ukupnoj stopi odgovora (ORR) i podacima o trajanju odgovora (DOR) bolesnika s mutiranima EZH2 i bolesnika divljeg tipa EZH2 u skupini FL kliničkog ispitivanja faze II.

Trenutno se tazemetostat razvija za različite vrste hematoloških zloćudnih bolesti (ne-Hodgkinov limfom: relapsni ili refraktorni difuzni veliki limfom B-stanica [DLBCL], folikularni limfom [FL]) I genski definirani čvrsti tumori (epiteloidni sarkom, sinovijalni sarkom, INI1-negativan tumor, rak prostate otporan na kastraciju, čvrsti tumori otporni na platinu itd.).