Eli Lilly Verzenio: Prvi CDK4 / 6 inhibitor koji smanjuje rizik od HR + / HER2-visokorizičnog ranog ponavljanja raka dojke!

Eli Lilly nedavno je na virtualnom simpoziju o raku dojke San Antonio 2020. najavio dodatne podatke glavne analize rezultata studije III. Faze III monarchE o ciljanom lijeku protiv raka Verzenio (abemaciklib) za liječenje karcinoma dojke: medijan praćenja od 19,1 mjeseca u usporedbi sa standardom U usporedbi s adjuvantnom endokrinom terapijom (ET), Verzenio u kombinaciji sa standardnim adjuvantnim ET značajno je smanjio rizik od recidiva raka dojke za 28,7% (HR=0,713; 95% CI: 0,583, 0,871; p=0,0009).

Verzenio je prvi CDK4 / 6 inhibitor za koji je pokazano da statistički značajno smanjuje rizik od recidiva raka u HR + / HER2 visoko rizičnih pacijentica s ranim karcinomom dojke. Ovo predstavlja važnu prekretnicu i potencijalno može promijeniti liječenje ranog karcinoma dojke. Model je ujedno i prva prekretnica u kategoriji inhibitora CDK4 / 6.

monarchE je multicentrično, randomizirano, otvoreno ispitivanje faze 3 koje je uključilo 5637 visoko rizičnih pacijenata s HR + / HER2-ranim rakom dojke (eBC) na više od 600 kliničkih lokacija u 38 zemalja svijeta. Veliki rizik odnosi se na širenje stanica karcinoma na limfne čvorove, veliku veličinu tumora ili visoku proliferaciju stanica (određuje se stupnjem tumora ili Ki-67 indeksom). U studiji su pacijenti nasumično dodijeljeni u odnosu 1: 1 i primali su Verzenio (150 mg, dva puta dnevno) u kombinaciji sa standardnim pomoćnim ET i standardnim pomoćnim ET. Pacijent prima 2 godine (razdoblje liječenja) ili dok se ne postigne kriterij prekida. Nakon završetka razdoblja liječenja, svi će pacijenti nastaviti primati ET liječenje 5-10 godina.

Podaci objavljeni na sastanku pokazali su da je s medijanom praćenja od 19,1 mjeseca Verzenio u kombinaciji sa standardnim adjuvantnim ET značajno smanjio rizik od recidiva raka dojke za 28,7% u usporedbi sa standardnom adjuvantnom endokrinom terapijom (ET). (HR=0,713; 95% CI: 0,583, 0,871; p=0,0009). Ovo statistički značajno poboljšanje odgovara 3% razlici u dvogodišnjem preživljavanju bez invazivne bolesti (IDFS) između dvije skupine (92,3% u skupini Verzenio i 89,3% u kontrolnoj skupini). Podaci na sastanku uključivali su dodatnih 3,6 mjeseci praćenja otkako su objavljeni unaprijed planirani privremeni rezultati analize u rujnu 2020. (medijan praćenja 15,5 mjeseci). Od početka studije više od 1.400 pacijenata završilo je dvogodišnje liječenje.

Vrijeme glavne analize ishoda bilo je određeno brojem IDFS događaja uočenih u dvije skupine populacije s namjerom liječenja (ITT). Statistički značajne koristi uočene u svim unaprijed navedenim podskupinama su dosljedne. U usporedbi sa standardnim adjuvantnim ET-om, standardni tretman adjuvantnim ET-om Verzenio + također poboljšava daljinsko preživljavanje bez recidiva (DRFS). U privremenoj analizi, kombinirani lijek smanjio je rizik od metastatske bolesti za 28,3%; nakon dodatnih 3,6 mjeseci praćenja, kombinirani lijek smanjio je rizik od metastatske bolesti za 31,3% (HR: 0,687; 95% CI: 0,551, 0,858). Podaci o sigurnosti u ovoj studiji sukladni su poznatim sigurnosnim uvjetima tvrtke Verzenio i nisu primijećeni novi sigurnosni signali. U usporedbi s rezultatima privremene analize, porast štetnih događaja bio je minimalan.

Ključna sekundarna analiza temeljena na indeksu Ki-67 procjenjivala je blagodati liječenja IDFS-om za pacijente uključene u monarchE studiju. U bolesnika s tumorima s visokim Ki-67 (≥20%), Verzenio + standardni adjuvant ET značajno je smanjio rizik od recidiva raka dojke za 30,9% u usporedbi sa standardnom adjuvantnom skupinom ET (HR: 0,691; 95% CI : 0,519, 0,920). Ki-67 je biomarker s velikom proliferacijom stanica i povećanim rizikom od recidiva. Ovo je prvi put da se standardizirana metoda analize koristi za prospektivnu procjenu korisnosti Ki-67 s pragom Ki-67 ≥ 20% u ispitivanju registracije faze 3. Ovi rezultati sugeriraju da se Ki-67≥20% može kombinirati s zahvaćenošću limfnih čvorova, veličinom tumora, stupnjem i drugim kliničkopatološkim karakteristikama kako bi se identificirali pacijenti s visokim rizikom od HR + / HER2-ranog recidiva raka dojke.

Svi će se pacijenti u monarchE studiji i dalje pratiti kako bi se procijenilo ukupno preživljenje i ostale krajnje točke. Eli Lilly dostavit će podatke o istraživanju regulatornim tijelima prije kraja 2020. godine.

Rak dojke najčešći je rak među ženama širom svijeta. Procjenjuje se da se 90% karcinoma dojke dijagnosticira u ranoj fazi. Oko 70% karcinoma dojke je HR + / HER2-, što je najčešći podtip. Čak je i u podtipu HR + / HER2 - rak dojke složena bolest, a mnogi će čimbenici - poput toga je li se rak proširio na limfne čvorove, biološke značajke tumora - utjecati na rizik od recidiva .

Iako je postignut napredak u liječenju karcinoma dojke, približno 30% pacijenata s dijagnozom HR + i HER2-ranim karcinomom dojke postoji rizik od ponovnog nastanka raka i može razviti neizlječivu metastatsku bolest. Zbog određenih kliničkih i / ili patoloških značajki, poput karcinoma dojke koji se proširio na limfne čvorove, većih tumora i višeg stupnja tumora, povećava se rizik od recidiva raka. Potrebne su nove mogućnosti liječenja kako bi se promovirao razvoj ovog područja i pomoglo spriječiti rani recidiv raka dojke i spriječiti razvoj neizlječivih metastaza.

Aktivni farmaceutski sastojak Verzeniosa jeabemaciklib, koji je oralni ciljani CDK4 / 6 inhibitor koji može selektivno inhibirati ciklin-ovisnu kinazu 4/6 (CDK4 / 6), vratiti kontrolu staničnog ciklusa i blokirati proliferaciju tumorskih stanica. Nekontrolirani stanični ciklus obilježje je karcinoma. CDK4 / 6 je preaktivan kod mnogih karcinoma, što dovodi do nekontrolirane proliferacije stanica. CDK4 / 6 je ključni regulator staničnog ciklusa, koji može pokrenuti prijelaz staničnog ciklusa iz faze rasta (G1 faza) u fazu replikacije DNA (S1 faza). U raku dojke pozitivnog na estrogenske receptore (ER +), CDK4 / 6 je preaktivan vrlo često, a CDK4 / 6 je ključna ciljna skupina ER signalizacije. Pretklinički podaci pokazuju da dvostruka inhibicija CDK4 / 6 i ER signalizacije ima sinergijski učinak i može inhibirati rast ER + stanica raka dojke u G1 fazi. Klinički dokazi također pokazuju da abemaciklib prelazi krvno-moždanu barijeru. U naprednih bolesnika s karcinomom, uključujući bolesnike s karcinomom dojke, koncentracija abemacikliba i njegovih aktivnih metabolita (M2 i M20) u cerebrospinalnoj tekućini jednaka je koncentraciji nevezane plazme.

Verzenio je odobren za stavljanje u promet u listopadu 2017. za liječenje pacijenata s HR + / HER2 uznapredovalim ili metastatskim rakom dojke. Lijek je pogodan za: (1) u kombinaciji s inhibitorom aromataze (AI) kao početnu endokrinu terapiju za žene u postmenopauzi (2) U kombinaciji s fulvestrantom za žene koje su napredovale u endokrinoj terapiji; (3) Kao monoterapija, koristi se u odraslih pacijenata koji su primali endokrinu terapiju i kemoterapiju za kontrolu metastatske bolesti, ali su napredovali.

Trenutno na tržištu postoji mnogo inhibitora CDK4 / 6, uz Verzenio Elija Lillyja, Pfizerov Ibrance (palbociclib) i Novartisov Kisqali (ribociklib).