Evobrutinib: Prvi BTK inhibitor za smanjenje lezije koja se polako širi (SLE)!

Merck (Merck KGaA) je nedavno objavio podatke nakon analize faze 2 kliničkog ispitivanja na 37. Kongresu Europske udruge za liječenje i istraživanje multiple skleroze (ECTRIMS), koji su potvrdili: permeabilnost oralnog, središnjeg živčanog sustava (CNS) , Potpuno kovalentni Bruton' inhibitor tirozin kinaze (BTKi) evobrutinib može utjecati na oštećenje mozga povezano s kroničnom upalom u središnjem živčanom sustavu (CNS), što ga čini prvim za koji je dokazano da značajno smanjuje spore dilatacijske lezije ( lezija koja se polako širi, SEL) BTKi. SEL je kronična, aktivna lezija demijelinizirajuće multiple skleroze (MS) i smatra se ranim pokazateljem progresije MS bolesti.

Analiza faze 2 studije procijenila je učinak liječenja evobrutinibom na volumen SEL od početne pretrage do 48. tjedna. U usporedbi s placebom, evobrutinib je smanjio volumen SEL na način ovisan o dozi, pri čemu je 75 mg dvaput na dan imao najveći učinak (p =0,047). U analizi podskupine, učinak evobrutiniba na volumen SEL također je bio osobito očit u bolesnika s težim bolestima.

SEL je potencijalni rezultat nakupljanja oštećenja neurona, posebno gubitka aksona, a njegova pojava nema nikakve veze s akutnom upalom povezanom s lezijama Gd{0}}. Ovi rezultati, zajedno s prethodno prijavljenim smanjenjem Gd{1}} lezija, ukazuju da evobrutinib može smanjiti akutnu i kroničnu neuroinflamaciju, što zajedno doprinosi pogoršanju invaliditeta. Ova analiza po prvi put pokazuje da BTK inhibitori mogu značajno smanjiti volumen SEL u bolesnika s rekurentnom MS, pružajući dodatne dokaze koji podupiru mehanizam djelovanja evobrutiniba u liječenju RMS-a i naglašavajući potencijalni utjecaj ove molekule na neurodegeneraciju i napredovanje bolesti.

Uz mjerenje volumena SEL, procjena razine lakog lanca neurofilamenta (NfL) u krvi je još jedna nova metoda za procjenu progresije MS bolesti. Prethodno dijeljeni podaci pokazali su da je evobrutinib značajno smanjio razinu NfL u krvi već u 12. tjednu, a razine NfL su se još uvijek smanjivale u 24. tjednu u vrijeme posljednje analize.

Još jedan novi podatak iz postmortem analize faze 2 ispitivanja objavljene na sastanku pokazao je da visoke početne razine NfL mogu predvidjeti ponovnu pojavu i povećanje aktivnosti lezija magnetskom rezonancijom (MRI). U usporedbi s placebom ili 25 mg evobrutiniba (jednom dnevno), 75 mg evobrutiniba (jednom dnevno) ili dva puta dnevno tijekom 24-tjednog razdoblja liječenja može smanjiti ishode magnetske rezonancije i recidiva, čak i kod uznapredovalih pacijenata s MS-om s visokim početnim razinama NfL. Ovi preliminarni nalazi iz NfL podataka i SEL podataka i dalje pokazuju potencijalne prednosti evobrutiniba u napredovanju bolesti.

Na skupu je najavljen i najopsežniji skup podataka o sigurnosti BTK inhibitora u autoimunim bolestima. Analiza koristi skupne podatke iz 3 klinička ispitivanja faze 2 na 1083 bolesnika sa sistemskim eritematoznim lupusom (SLE) i reumatoidnim artritisom (RA) RMS, uključujući različite doze (25 mg ili 75 mg jednom dnevno, ili 50 mg ili 75 mg 2 puta dnevno). Analiza je pokazala da se evobrutinib općenito dobro podnosi, a incidencija nuspojava u usporedbi s placebom bila je slična u indikacijama i u ispitivanjima. Najčešći prijavljeni nuspojave bile su infekcije mokraćnog sustava (9,5% naspram 8,5% [placebo]), nazofaringitis (7,3% naspram 5,5% [placebo]), proljev (6,2% naspram 4,8% [placebo]) i C povišena aminotransferaza (ALT) ) (2,9% naspram 1,5% [placebo]). Povišena jetrena transaminaza je asimptomatska i reverzibilna nakon prestanka uzimanja lijeka.

Danny Bar Zohar, dr. med., voditelj globalnog razvoja Merckovog zdravstvenog poslovanja, rekao je: “Postoji hitna potreba za novim terapijama za ranu kroničnu neuroinflamaciju RMS-a kako bi se učinkovito spriječilo napredovanje i nakupljanje invaliditeta. Evobrutinib je prvi te vrste na SEL i NfL. -in-class) Smatra se da BTKi podaci predviđaju napredovanje bolesti, dodatno potvrđujući naše uvjerenje u potencijal evobrutiniba kao najbolje opcije liječenja za bolesnike s relapsom MS."

Kemijska struktura evobrutiniba

Multipla skleroza (MS) je kronična upalna bolest središnjeg živčanog sustava i najčešća netraumatska, onesposobljavajuća neurološka bolest u mladih ljudi. Procjenjuje se da oko 2,8 milijuna ljudi diljem svijeta boluje od MS-a. Iako simptomi mogu varirati, najčešći simptomi MS-a uključuju zamagljen vid, utrnulost ili trnce u ekstremitetima te probleme snage i koordinacije. Najčešći je tip recidiva multiple skleroze.

Evobrutinib (M2951) je trenutno u kliničkom razvoju kako bi se istražio njegov potencijal kao lijek za MS. Lijek je oralni, visoko selektivni inhibitor Bruton' tirozin kinaze (BTK). BTK igra važnu ulogu u razvoju i funkciji različitih imunoloških stanica uključujući B limfocite i makrofage.

Evobrutinib je dizajniran da inhibira glavne odgovore B stanica, kao što su proliferacija, oslobađanje antitijela i citokina, bez izravnog utjecaja na T stanice. Vjeruje se da inhibicija BTK inhibira stanice koje proizvode autoantitijela. Pretkliničke studije su pokazale da inhibicija BTK može imati terapeutski učinak na određene autoimune bolesti. Trenutno globalni projekt kliničkog razvoja faze III ocjenjuje evobrutinib za liječenje MS. Projekt uključuje 2 ključne studije faze III, EVOLUTION RMS 1 i 2. Evobrutinib je trenutno u kliničkom razvoju i nije ga odobrila nijedna država.