Novartisov prvi inhibitor faktora B komplementa Iptacopan učinkovit je u liječenju C3 glomerulopatije (C3G)!

Novartis je nedavno objavio da je klinička studija faze 2 (NCT03832114) koja procjenjuje prvi oralni selektivni inhibitor faktora B iptakopan (LNP023) za liječenje bolesnika s C3 glomerulopatijom (C3G) postigla primarni cilj u obje skupine pacijenata. Ovi će podaci biti objavljeni na godišnjem sastanku Američkog društva za nefrologiju (ASN) 2021.

C3G je iznimno rijedak i težak primarni glomerulonefritis, koji je karakteriziran poremećajem regulacije komplementa. Godišnja učestalost bolesti u svijetu je 1-2 dijela na milijun. U Sjedinjenim Državama ima oko 10.000 slučajeva, u Europi oko 10.500, u Japanu oko 3.200, a u Kini oko 32.000 slučajeva. C3G se obično dijagnosticira u adolescenata i mladih odraslih osoba. Prognoza bolesti je vrlo loša. Oko 50% bolesnika razvije završnu bubrežnu bolest (ESRD) unutar 10 godina, a 50-70% bolesnika ima relaps nakon transplantacije bubrega.

Iptacopan je prvi oralni inhibitor faktora B koji je otkrio Novartisov institut za biomedicinska istraživanja. Faktor B je ključna serinska proteaza u alternativnom putu sustava komplementa. Iptacopan ima potencijal postati prva ciljana terapija koja odgađa napredak C3G dijalize. U listopadu 2021. Britanska regulatorna agencija za lijekove i zdravstvene proizvode (MHRA), Nacionalni institut za zdravstvo i kliničku optimizaciju (NICE) i Škotska medicinska federacija (SMC) zajednički su dodijelili iptacopan"Innovation Passport" za liječenje C3G."kvalifikacije.

Najavljeni godišnji sastanak ASN-a je otvorena, 2 kohortna, nerandomizirana studija faze 2, koja ima za cilj procijeniti liječenje iptakopanom' kod pacijenata s C3G koji još nisu bili podvrgnuti transplantaciji bubrega (kohorta A) i koji primili su transplantaciju bubrega i nakon toga su podvrgnuti transplantaciji organa. Učinkovitost, sigurnost i farmakokinetika bolesnika s recidivom C3G (skupina B). U studiji, uz primanje pozadinske terapije, pacijenti su također primali oralni iptakopan (200 mg, dva puta dnevno) tijekom 12 tjedana. Primarni cilj skupine A bio je smanjenje proteinurije (mjereno UPCR 24h) od početne vrijednosti do 12. tjedna liječenja. Primarna završna točka skupine B bila je promjena od početne vrijednosti do 12. tjedna rezultata C3 depozicije biopsije bubrega (na temelju imunofluorescentne mikroskopije). Nakon završetka studije, svi pacijenti mogu odabrati kontinuirano liječenje iptakopanom u dugotrajnoj produženoj studiji (NCT03955445).

Konačna analiza je pokazala da: (1) U bolesnika u skupini A (n=16), proteinurija je značajno smanjena za 45% u odnosu na početnu vrijednost u 12. tjednu liječenja (mjereno UPCR 24h, p=0,0003); (2) u bolesnika u skupini B (U n=7), u 12. tjednu liječenja, taloženje proteina C3 značajno je smanjeno u odnosu na početnu vrijednost (mjereno C3 rezultatom biopsije bubrega, p=0,0313). (Napomena: 11 pacijenata je bilo uključeno u kohortu B, ali samo 7 pacijenata ima podatke za analizu primarne krajnje točke taloženja proteina C3)

Osim toga, obje skupine pokazale su snažnu i kontinuiranu inhibiciju aktivnosti puta zamjene komplementa i normalizaciju razine C3 u serumu tijekom 12 tjedana liječenja. U združenim podacima dviju skupina, kako je procijenjeno procijenjenom brzinom glomerularne filtracije (eGFR), bubrežna funkcija ostala je stabilna nakon 12 tjedana (prosječno povećanje od 1,04 mL/min u odnosu na početnu vrijednost). Podaci iz prethodno dostavljene dugotrajne produžene studije (NCT03955445) pokazali su da je bubrežna funkcija 7 pacijenata koji su bili liječeni 6 mjeseci u to vrijeme zadržana, što ukazuje da produženo liječenje iptakopanom može produljiti ili čak spriječiti pojavu zatajenja bubrega.

U konačnoj analizi, iptacopan je pokazao dobru sigurnost i podnošljivost, te nije bilo ozbiljnih nuspojava za koje se sumnjalo da su povezane s iptacopanom.

Edwin Wong, nefrolog na Sveučilištu Newcastle u Ujedinjenom Kraljevstvu, vodeći istraživač studije, rekao je:"Podaci objavljeni na godišnjem sastanku ASN-a detaljno opisuju potencijal iptakopana za liječenje pacijenata s C3G i potencijal za liječenje bolesnika s relapsom C3G nakon transplantacije bubrega. Ovi rezultati su ovi rezultati. Važan je za pacijente s C3G, jer je proteinurija ključni prediktor rizika za napredovanje bubrežne bolesti, a taloženje proteina C3 na kraju će dovesti do upale i oštećenja bubrega."

John Tsai, voditelj globalnog razvoja lijekova i glavni medicinski direktor Novartis Pharmaceuticalsa, rekao je: “C3G je razorna bolest. Bolesnici se na kraju mogu suočiti s dijalizom bubrega ili transplantacijom bubrega. Budući da trenutno ne postoji odobreno liječenje, može usporiti rad bubrega. Postoje značajne nezadovoljene medicinske potrebe za liječenjem progresije neuspjeha. Ovi podaci pokazuju da iptakopan može snažno i specifično inhibirati ključni pokretački čimbenik C3G – alternativni put komplementa. Rezultati također pokazuju da iptacopan ima potencijal pružiti prve pacijente s C3G Za ciljanu terapiju, aktivno regrutiramo pacijente za sudjelovanje u ključnoj Fazi 3 appEAR-C3G studiji."

kemijska struktura iptakopana

iptacopan je prvi u klasi, oralni, moćni, selektivni, male molekule i reverzibilni inhibitor faktora B. Faktor B je ključna serinska proteaza u alternativnom putu sustava komplementa.

Trenutačno se iptacopan razvija za liječenje mnogih komplementarnih bubrežnih bolesti (CDRD) sa značajnim neispunjenim medicinskim potrebama, uključujući C3G, IgA nefropatiju, atipični hemolitičko uremijski sindrom (aHUS), membransku nefropatiju (MN) i rijetku paroksizmalnu bolest krvi noćna hemoglobinurija (PNH).

Objavljeni podaci iz faze 2 pokazali su da: (1) liječenje IgAN-a iptakopanom smanjuje proteinuriju i stabilizira bubrežnu funkciju; (2) liječenje C3G smanjilo je stopu pada procijenjene brzine glomerularne filtracije (eGFR) i stabiliziralo bubrežnu funkciju; (3) Liječenje PNH značajno smanjuje intravaskularnu i ekstravaskularnu hemolizu, omogućujući većini pacijenata brzo i dugotrajno poboljšanje bez transfuzije krvi.

Iako Novartis ima 35-godišnju povijest u liječenju transplantacije bubrega, iptacopan je prvi tretman za CDRD u liječenju bolesti bubrega. Novartisov cilj je promijeniti pristup liječenju ciljanjem na jedan od ključnih pokretača ovih rijetkih i progresivnih bolesti, što ima potencijal produljiti život bolesnika bez dijalize bolesnika s CDRD-om.