Američka FDA odobrila Merckov inovativni lijek za tumore Welireg: Liječenje tumora povezanih s VHL sindromom!-2/2

Ovo se odobrenje temelji na podacima iz otvorene studije faze 2 Studije-004 (NCT03401788). Rezultati studije pokazali su da je u bolesnika s RHC-om povezanim s VHL-om (n=61), s VHL-om povezanim hemangioblastomom CNS-a (n=24) i pNET-om povezanim s VHL-om (n=12), liječenje Weliregom pokazalo trajnu remisiju.

Specifični podaci o učinkovitosti su: (1) U bolesnika s RHC-om povezanim s VHL-om, potvrđena stopa objektivnog odgovora (ORR) bila je 49 % (95 % CI: 36-62), od kojih su svi bili djelomični odgovor (PR), a medijan trajanja odgovora (DoR) još nije dosegao (raspon: 2,8+ do 22,3+ mjeseci); među odgovorima (n = 30), 56 % (n = 17/30) još uvijek ublažava nakon najmanje 12 mjeseci i vrijeme početka (medijan TTR-a je 8 mjeseci (raspon: 2,7 do 19 mjeseci). (2) Među bolesnicima s VHL-povezanim hemangioblastomom CNS-a, ORR bio 63 % (95 % CI: 41-81), ukupna stopa odgovora (CR) bila je 4 % (n = 1), a PR 58 % (n = 14) Medijan DoR nije dosegnut (raspon: 3,7+ do 22,3+ mjeseci); od ispitanika, 73 % (n = 11/15) je ipak odgovorilo nakon najmanje 12 mjeseci, a medijan TTR -a bio je 3 mjeseca (raspon: 3-11 mjeseci). (3) Među bolesnicima s pNET-om povezanim s VHL, ORR je bio 83 % (95 % CI: 52-98), CR je bio 17 % (n = 2), PR je bio 67 % (n = 8), a srednji DoR još nije dosegao (raspon: 10,8+ do 19,4+ mjeseci); među ispitanicima je 50 % (n = 5/10) ipak odgovorilo nakon najmanje 12 mjeseci , a medijan TTR-a bio je 8 mjeseci (raspon 3-11 mjeseci).

Što se tiče sigurnosti, 15% pacijenata liječenih lijekom Welireg imalo je ozbiljne nuspojave, uključujući anemiju, hipoksiju, alergijske reakcije, odvajanje mrežnice i začepljenje središnje vene retine (po 1 slučaj). 3,3% pacijenata trajno je prestalo uzimati lijek zbog nuspojava. Nuspojave koje su dovele do trajnog prekida bile su omaglica i predoziranje opijatima (po 1,6%).

39% pacijenata prekinulo je uzimanje Welirega zbog nuspojava. Nuspojave koje zahtijevaju prekid doze u> 2% pacijenata uključuju umor, smanjeni hemoglobin, anemiju, mučninu, bolove u trbuhu, glavobolju i bolest sličnu gripi. 13% pacijenata smanjilo je dozu Welirega zbog nuspojava. Najčešće prijavljena nuspojava koja zahtijeva smanjenje doze je umor (7%).

Među pacijentima liječenim Weliregom, najčešće nuspojave (≥25%), uključujući laboratorijske abnormalnosti, uključuju: smanjeni hemoglobin (93%), anemiju (90%), umor (64%) i povišen kreatinin (64%)% ), glavobolja (39%), vrtoglavica (38%), povišeni šećer u krvi (34%) i mučnina (31%).

Kemijska struktura belzutifana (MK-6482) (izvor slike: medchemexpress.com)

VHL sindrom je rijetka genetska bolest, jedan od 36.000 ljudi pati od ove bolesti (200.000 slučajeva širom svijeta, 10.000 slučajeva samo u Sjedinjenim Državama). Pacijenti s VHL sindromom izloženi su riziku od razvoja benignih vaskularnih tumora i raznih vrsta raka, uključujući karcinom bubrežnih stanica (RCC). RCC se javlja u do 70% pacijenata s VHL sindromom, što je glavni uzrok smrti u bolesnika s VHL sindromom.

VHL gen je važan gen za suzbijanje tumora, a njegova je mutacija prvi put otkrivena u bolesnika s VHL sindromom. VHL protein je protein supresor tumora, a njegova inaktivacija može abnormalno aktivirati protein faktor-2α (HIF-2α) induciran hipoksijom protein u tumorskih pacijenata. Ova inaktivacija proteina supresora tumora VHL opažena je u više od 90% tumora ccRCC, uzrokujući nakupljanje i aktivaciju proteina faktora induciranog hipoksijom (HIF) u stanicama raka, lažno šaljući signale hipoksije, koji aktiviraju krvne žile i stvaraju rast benignih i malignih tumora.

Aktivni farmaceutski sastojak Welirega je belzutifan (MK-6428), koji je novi, snažan, selektivan, oralni inhibitor HIF-2α, čiji je cilj inhibirati HIF-2α, blokirati rast stanica, proliferaciju i spriječiti abnormalno stvaranje krvnih žila. Belzutifan je razvila tvrtka Petolon Therapeutics, a Merck je kupio Petolon Therapeutics u svibnju 2019. uz predujam od 1,05 milijardi USD i prekretnicu od 1,15 milijardi USD.

Trenutno se belvutifan procjenjuje u više kliničkih studija. Uz Studiju Faze 2 Studije-004 (NCT03401788) za liječenje pacijenata s tumorima povezanim s VHL, klinički razvojni plan belzutifana' također uključuje ispitivanje faze III za liječenje naprednog RCC-a (MK- 6482-005; NCT04195750) i liječenje naprednih solidnih tumora, uključujući povišenje doze faze I/II uznapredovalog karcinoma bubrega i ispitivanje produljenja doze (NCT02974738).