Lumykras (sotorasib) uskoro će biti odobren u EU: Liječenje KRAS G12C mutantnog raka pluća!

Amgen (AMGEN) je nedavno objavio da je Odbor Europske agencije za lijekove (EMA) za lijekove za ljudsku uporabu (CHMP) izdao pozitivnu recenziju koja sugerira uvjetno odobrenje ciljanog lijeka protiv raka Lumykras (sotorasib): za liječenje prethodno prihvaćenih odraslih pacijenata s uznapredovalim karcinomom pluća nemalih stanica (NSCLC) koji imaju uznapredovali karcinom pluća nemalih stanica (NSCLC) s mutacijom KRAS G12C nakon najmanje jednog sistemskog liječenja. Sada će CHMP-ova mišljenja biti dostavljena Europskoj komisiji (EK) na pregled, koja obično donosi konačnu odluku o reviziji u roku od 2 mjeseca. Ako bude odobren, Lumykras će postati prva ciljana terapija za mutaciju KRAS G12C u EU, koja je jedan od najčešćih biomarkera u NSCLC. Procjenjuje se da otprilike 13-15% europskih pacijenata s NSCLC nosi mutaciju KRAS G12C.

Sotorasib je prvi inhibitor KRAS G12C koji je ušao u klinički razvoj. Odobrila ga je američka FDA u svibnju 2021. (trgovački naziv Lumakras) za liječenje koje je prethodno primilo barem jednu sistemsku terapiju i potvrđeno metodama testiranja koje je odobrila FDA. Odrasli pacijenti s mutacijom KRAS G12C, lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC. U kliničkim ispitivanjima, liječenje sotorasibom pokazalo je brzo, duboko i dugotrajno djelovanje protiv raka s pozitivnim karakteristikama koristi i rizika.

U Kini je sotorasib uključen kao"lijek za probojnu terapiju" od strane Centra za evaluaciju lijekova (CDE) Nacionalne uprave za medicinske proizvode (NMPA) u veljači ove godine. Ova oznaka se koristi u liječenju lokalno uznapredovalog ili metastatskog NSCLC pacijenata s mutacijom KRAS G12C koji su primili barem jedno sustavno liječenje u prošlosti.

Vrijedno je spomenuti da je Lumakras prva KRAS ciljana terapija odobrena nakon gotovo 40 godina istraživanja. To je prvi i jedini cilj odobren za liječenje lokalno uznapredovalih ili metastatskih NSCLC pacijenata s KRAS G12C mutacijama. Na terapiju. NSCLC je najčešći tip raka pluća, koji svake godine čini oko 84% od 2,2 milijuna novodijagnosticiranih slučajeva raka pluća diljem svijeta. KRAS mutacija je najčešća pokretačka mutacija u NSCLC-u, a sada je postala"lijekovita" cilj. KRAS mutacije čine oko 25% NSCLC mutacija; među njima, KRAS G12C je najčešći tip KRAS mutacije u NSCLC. Oko 13% pacijenata s neskvamoznim NSCLC nosi mutaciju KRAS G12C.

Pozitivna recenzija CHMP temelji se na pozitivnim rezultatima Phase 2 CodeBreaK 100 studije u skupini bolesnika s uznapredovalim NSCLC. Ova studija je najveće kliničko ispitivanje ikad provedeno na populaciji pacijenata s mutacijom KRAS G12C. Podaci iz skupine od 124 bolesnika s NSCLC pozitivnim na KRAS G12C mutaciju koji su prošli imunoterapiju i/ili napredovanje kemoterapije pokazuju da Lumakras ima dobru učinkovitost i podnošljivost.

U ovoj skupini, pacijenti liječeni 960 mg Lumakrasa oralno jednom dnevno imali su stopu objektivnog odgovora (ORR) od 37,1% (95% CI: 28,6-46,2), srednje trajanje odgovora (DoR) od 11,1 mjeseci i bolest kontrolna stopa (DCR) bila je 80,6%, a medijan ukupnog preživljenja (mOS) bio je 12,5 mjeseci. Najčešće nuspojave povezane s liječenjem bile su proljev (32%), mučnina (19%) i povišene razine transaminaza (ALT i AST) (svaka po 15%). Najčešće ozbiljne (≥ stupnja 3) nuspojave povezane s liječenjem uključivale su povišene razine alanin aminotransferaze (ALT; 6%), povišene razine aspartat aminotransferaze (AST; 6%) i proljev (4%). Samo 7% bolesnika prekinulo je liječenje zbog nuspojava povezanih s liječenjem.

Kemijska struktura sotorasiba (AMG510) (izvor slike: selleck.cn)

KRAS je jedan od prvih otkrivenih onkogena. Njegove su mutacije prisutne u približno jednoj četvrtini ljudskih tumora. To je jedan od najjasnijih ciljeva u području razvoja onkoloških lijekova. Nažalost, unatoč izglednim izgledima, KRAS već duže vrijeme gotovo ne uspijeva osvojiti. To je zato što je protein bezosobna, gotovo sferična struktura bez očitih veznih mjesta i teško je sintetizirati ciljano vezno mjesto. I inhibiraju aktivni spoj. Ovo također čini KRAS sinonimom za"nesposoban drogirati" cilj u području istraživanja i razvoja onkoloških lijekova.

Sotorasib (AMG 510) je jedan od prvih inhibitora malih molekula koji je uspješno ciljao KRAS i ušao u ljudski klinički razvoj. Može ciljati KRAS protein koji nosi mutaciju G12C. Sotorasib specifično i nepovratno inhibira svoju pro-proliferacijsku aktivnost zaključavanjem G12C mutantnog KRAS proteina u neaktiviranom stanju vezanja GDP.

Razvijanjem sotorasiba, Amgen je poduzeo jedan od najtežih izazova u istraživanju raka u posljednjih 40 godina. Sotorasib je prvi inhibitor KRASG12C koji je ušao u kliniku. Trenutačno, Amgen napreduje najveći i najopsežniji globalni projekt razvoja inhibitora KRASG12C neusporedivom brzinom, istražujući više od 10 kombinacija lijekova i mjesta kliničkih ispitivanja koja se protežu na pet kontinenata. Do danas je Lumakras/Lumykras liječio više od 3000 pacijenata diljem svijeta kroz kliničke razvojne projekte i komercijalnu upotrebu.