Inhibitor Novartis JAK-a Jakavi uspješno liječi steroidnu otpornu kroničnu bolest transplantata protiv domaćina (GvHD) faza 3 Klinički uspjeh!

Novartis je nedavno objavio detaljne rezultate ključne studije III. Faze REACH3 (NCT03112603) na 62. godišnjem sastanku Američkog društva za hematologiju (ASH). Ovo je randomizirano, otvoreno, multicentrično istraživanje provedeno na djeci (≥12 godina) i odraslim pacijentima kod kojih se nakon alogene transplantacije matičnih stanica razvije steroidno otporna ili o steroidima ovisna kronična bolest presadka protiv domaćina (GvHD). Podaci pokazuju da je u usporedbi s najboljom dostupnom terapijom (BAT) oralni JAK1 / 2 inhibitor Jakavi (ruxolitinib) značajno poboljšao niz pokazatelja učinkovitosti u bolesnika sa steroidnim refrakternim / ovisnim kroničnim GvHD, uključujući preživljavanje bez neuspjeha (FFS)) simptomi koje je prijavio pacijent.

Kronični GvHD je životno opasna komplikacija transplantacije matičnih stanica, a oko polovice bolesnika razvit će steroidne vatrostalne materijale / ovisnost. Vrijedno je spomenuti da je Jakavi prvi lijek koji je pokazao učinkovitost u liječenju steroidno-refrakternih / ovisnih kroničnih GvHD u ​​velikim randomiziranim kliničkim ispitivanjima. Prema rezultatima studije REACH3, Novartis planira predati regulatornu prijavu za Jakavi za liječenje steroidno otpornih / ovisnih pacijenata s GvHD u ​​zemljama izvan Sjedinjenih Država u Europi u prvoj polovici 2021. godine.

Dr. Robert Zeiser, Odjel za hematologiju, onkologiju i transplantaciju matičnih stanica, Sveučilišna bolnica u Freiburgu, Njemačka, rekao je: „Destruktivni i potencijalno fatalni utjecaj kroničnog GvHD-a nakon transplantacije matičnih stanica donio je goleme izazove liječenju, posebno za gotovo polovicu pacijentima. Za pacijente koji nisu adekvatno reagirali na terapiju steroidima. Na temelju uvjerljivih rezultata studije REACH3, sada imamo potencijalni novi standard skrbi za te pacijente."

U studiji REACH3, u 24. tjednu liječenja, studija je dosegla primarnu krajnju točku: U usporedbi s BAT skupinom, ukupna stopa odgovora (ORR) skupine Jakavi značajno je poboljšana (49,7% prema 25,6%, p< 0,0001).="" uz="" to,="" jakavi="" je="" također="" pokazao="" statistički="" značajna="" i="" klinički="" značajna="" poboljšanja="" u="" ključnim="" sekundarnim="" krajnjim="" točkama:="" (1)="" u="" usporedbi="" s="" bat="" skupinom,="" skupina="" jakavi="" imala="" je="" preživljavanje="" bez="" neuspjeha="" (ffs;="" definirano="" kao="" rani="" recidiv="" bolesti="" i="" započinjanje="" nove="" sistemske="" terapije="" liječenje="" kroničnog="" gvhd-a,="" smrti="" i="" smrti)="" pokazalo="" je="" značajno="" poboljšanje="" (medijan="" ffs-a:="" manje="" od="" 5,7="" mjeseci;="" hr="0,370;" 95%="" ci:="" 0,268-0,510;="">< 0,0001).="" (2)="" prema="" modificiranoj="" ljestvici="" rezultata="" simptoma="" lee="" (mlss),="" za="" procjenu="" je="" korišten="" omjer="" ispitanika="" čiji="" je="" ukupni="" rezultat="" simptoma="" (tss)="" smanjen="" za="" ≥7="" bodova="" od="" početne="" vrijednosti.="" simptomi="" koje="" su="" prijavili="" pacijenti="" u="" skupini="" jakavi="" bili="" su="" bolje="" poboljšani="" od="" onih="" u="" skupini="" bat="" (24,2%="" vs="" 11,0%;="" p="0,0011)." (3)="" 76,4%="" pacijenata="" u="" skupini="" jakavi="" postiglo="" je="" najbolji="" ukupni="" odgovor="" (bor),="" a="" 60,4%="" u="" skupini="" bat="" (or="2,17;" 95%="" ci:="" 1,34-3,52).="" medijan="" trajanja="" odgovora="" (dor)="" nije="" postignut="" u="" skupini="" koja="" je="" primala="" jakavi,="" a="" 6,24="" mjeseca="" u="" skupini="" koja="" je="" primala="">

U ovoj studiji nisu primijećeni novi sigurnosni signali, a neželjeni događaji (AE) uzrokovani liječenjem bili su u skladu s poznatom sigurnošću Jakavija. Najčešće nuspojave u skupini Jakavi i skupini BAT bile su anemija (29,1% vs 12,7%), trombocitopenija (21,2% vs 14,6%), hipertenzija (15,8% vs 12,7%) i vrućica (15,8% vs 9,5%). Iako je 37,6% i 16,5% bolesnika zahtijevalo prilagodbu doze lijeka Jakavi i BAT, broj bolesnika koji su prekinuli liječenje zbog AE bio je nizak (16,4%, odnosno 7%). Stope smrtnosti bile su slične među liječenim skupinama (19% u odnosu na 16% BAT). Broj smrtnih slučajeva uzrokovanih kroničnim GvHD u ​​skupini Jakavi bio je nešto veći.

Bolest graft protiv domaćina (GvHD) česta je i potencijalno opasna po život komplikacija nakon alogene transplantacije matičnih stanica. To je reakcija donornih stanica koje napadaju normalne stanice primatelja jer stanice donore stanice primatelja smatraju stranim stanicama. Dvije su glavne vrste GvHD akutni GvHD (koji se javlja unutar 100 dana nakon transplantacije) i kronični GvHD (koji se javlja unutar 100 dana nakon transplantacije). Nakon alogene transplantacije matičnih stanica, približno 50% pacijenata doživjet će akutni ili kronični GvHD ili oboje. Simptomi kroničnog GvHD mogu utjecati na kožu, gastrointestinalni trakt, jetru, usta, pluća i zglobove. Za pacijente koji ne reagiraju na početnu steroidnu terapiju ili se smatraju neodoljivima na steroidnu terapiju, hitno su potrebne dodatne mogućnosti liječenja.

Rezultati studije REACH3 nadopunjuju prethodno izviještene pozitivne rezultate ključne studije REACH2 studije III. Faze Jakavija u liječenju akutnog GvHD-a. Potonje je prva studija III faze koja je uspješno postigla primarnu krajnju točku u liječenju akutnog GvHD-a. Podaci pokazuju: i najbolja dostupna terapija U usporedbi s (BAT), Jakafi je značajno poboljšao niz pokazatelja učinkovitosti u bolesnika sa steroidnim refrakternim akutnim GvHD-om.

U svibnju 2019. američka FDA odobrila je ruksolitinib (kojeg Incyte prodaje u SAD-u pod trgovačkim nazivom Jakafi) na temelju rezultata studije II REACH1 s jednom rukom za upotrebu kod djece i odraslih pacijenata starijih od 12 godina za liječenje steroida vatrostalna akutna bolest presadka naspram domaćina (GvHD). Vrijedno je spomenuti da je ruxolitinib prvi lijek koji je odobrila FDA za liječenje GvHD-a otpornog na steroide. U studiji REACH1, ukupna stopa odgovora (ORR) ruksolitiniba 28. dana liječenja bila je 57%, a stopa potpunog odgovora (CR) 31%.

U travnju ove godine, rezultati studije REACH2 objavljeni su u New England Journal of Medicine (NEJM): U usporedbi s grupom koja je liječena BAT-om, ukupna stopa odgovora (ORR) grupe koja je tretirala Jakavi 28. dana je značajno poboljšana (62% vs 39%, p< 0,001),="" postignuta="" je="" primarna="" krajnja="" točka="" studije.="" što="" se="" tiče="" ključnih="" sekundarnih="" krajnjih="" točaka,="" u="" usporedbi="" s="" grupom="" koja="" je="" liječena="" bat-om,="" udio="" pacijenata="" u="" skupini="" koja="" je="" liječila="" jakavi="" i="" koji="" su="" održavali="" trajni="" orr="" unutar="" 8="" tjedana="" bio="" je="" značajno="" veći="" (40%="" u="" odnosu="" na="" 22%,="">< 0,001).="" uz="" to,="" preživljenje="" bez="" neuspjeha="" (ffs)="" u="" skupini="" koja="" je="" liječila="" jakavi="" bilo="" je="" duže="" od="" one="" u="" skupini="" koja="" je="" liječena="" bat-om="" (5,0="" mjeseci="" u="" odnosu="" na="" 1,0="" mjeseca;="" hr="0,46," 95%="" ci:="" 0,35,="" 0,60),="" kao="" i="" druge="" sekundarne="" krajnje="" točke="" pokazali="" su="" pozitivne="" trendove,="" uključujući="" trajanje="" remisije="">

ruxolitinib je prvi oralni inhibitor Janus kinaze 1 i Janus kinaze 2 (JAK1 / JAK2). Trenutne indikacije lijeka&# 39 uključuju: fibrozu kostiju, policitemiju veru (PV), akutnu transplantaciju kortikosteroida akutnu transplantaciju naspram domaćina (GvHD). Na američkom tržištu lijek je označen kao Jakafi, a prodaje ga Incyte; izvan SAD-a lijek je označen kao Jakavi, a Novartis ga prodaje.

Trenutno Incyte također razvija kremu ruxolitinib, koja je u fazi III kliničkog razvoja: (1) za liječenje bolesnika s blagim do umjerenim atopijskim dermatitisom (projekt TRuE-AD), (2) za liječenje adolescenata i odraslog vitiliga ( Projekt TRuE-V). Incyte ima globalna prava na razvoj i komercijalizaciju kreme s ruxolitinibom. Prethodno objavljeni podaci studije faze II pokazali su da su u usporedbi s kontrolnom skupinom vozila (krema bez lijekova) pacijenti u skupini koja je liječila kremu ruxolitinib značajno poboljšali rezultate indeksa ozbiljnosti vitiliga na licu, a sistemske lezije kože vitiliga (repigmentacija) imaju značajno poboljšanje . U veljači ove godine uspješan je projekt faze III kreme od ruxolitiniba za liječenje atopijskog dermatitisa.