Klinički učinak Pfizer Abrocitiniba 3. faze je izvanredan: očekuje se da će biti odobren za marketing u travnju!

Pfizer je nedavno objavio da su u međunarodnom medicinskom časopisu New England Medicine Magazine objavljeni cjeloviti rezultati studije JADE COMPARE faze 3 (NCT03720470) koja ocjenjuje oralni JAK1 inhibitor jednom dnevno, abrocitinib u liječenju umjerenog do teškog atopijskog dermatitisa (AD). (NEJM). Studija je provedena na odraslim pacijentima s umjerenom do teškom AD koji su primali lokalnu lokalnu terapiju i procjenjivali učinkovitost i sigurnost dvije doze abrocitiniba (100 mg i 200 mg) i placeba. Studija je također obuhvatila pozitivnu kontrolnu skupinu lijekova. Pacijenti iz ove skupine primali su potkožne injekcije Dupixenta (dupilumab). Rezultati su pokazali da su obje doze abrocitiniba postigle zajedničku primarnu krajnju točku. Rezultati studije detaljno su opisani u: Abrocitinib nasuprot Placebu ili Dupilumabu za atopijski dermatitis.

Trenutno je nova aplikacija za lijek (NDA) za abrocitinib (100 mg, 200 mg) za liječenje umjerenih do teških bolesnika s AD u dobi od ≥ 12 godina na prioritetnoj provjeri od strane američke FDA, a rezultat pregleda očekuje se u travnju 2021 Uz to, Europska agencija za lijekove (EMA) također pregledava zahtjev za odobrenje za stavljanje u promet (MAA) abrocitiniba u istoj skupini pacijenata, a rezultati pregleda očekuju se u drugoj polovici 2021. godine.

Abrocitinib je oralna mala molekula koja može selektivno inhibirati Janus kinazu 1 (JAK1). Vjeruje se da inhibicija JAK1 regulira razne citokine koji sudjeluju u patofiziološkom procesu atopijskog dermatitisa (AD), uključujući interleukin (IL) -4, IL-13, IL-31, IL-22 i proizvodnju timusnih stromalnih limfocita vegetarijanski (TSLP) ). U Sjedinjenim Državama, FDA je u veljači 2018. dodijelila abrocitinib-ov naziv za prodor lijekova (BTD) za liječenje umjerene do teške AD.

Atopijski dermatitis (AD) kronična je kožna bolest koju karakteriziraju upala kože i oštećenja kožne barijere. Karakterizira ga eritem kože, svrbež, stvrdnjavanje / stvaranje papula i izlučivanje / krastavost. Bolest je ozbiljna, nepredvidiva i obično oslabljujuća kožna bolest koja će imati značajan utjecaj na svakodnevni život pacijenata i njihovih obitelji. AD je jedna od najčešćih, kroničnih i ponavljajućih dječjih kožnih bolesti, a pogađa do 10% odraslih i do 20% djece širom svijeta. Mnogi umjereno do teški bolesnici imaju loše kontrolirana stanja i zahtijevaju dodatne mogućnosti liječenja kako bi ublažili simptome koji su im najvažniji.

U više kliničkih ispitivanja abrocitinib snažno utječe na ublažavanje simptoma i znakova AD, uključujući brzo ublažavanje svrbeža. Ako odobri, abrocitinib će unijeti značajne promjene u stvarnu kliničku praksu.

Molekularna struktura abrocitiniba (izvor slike: medchemexpress.cn)

Regulatorna primjena za abrocitinib temelji se na podacima snažnog Phase 3 JADE globalnog projekta kliničkog razvoja. U ovom projektu, u usporedbi s placebom, abrocitinib je pokazao statističku superiornost u uklanjanju lezija kože, opsegu i težini bolesti, a simptomi pruritusa također su se brzo poboljšali (već drugi tjedan). Abrocitinib je također pokazao dosljednu sigurnost u ispitivanjima i općenito se dobro podnosio. Prijava uključuje sljedeće rezultate istraživanja u projektu globalnog razvoja abrocitiniba JADE:

—— JADE MONO-1 i JADE MONO-2: Ove dvije studije procjenjivale su učinkovitost i sigurnost dvije doze (100 mg i 200 mg jednom dnevno) monoterapije abrocitiniba i placeba.

- JADE USPOREDBA: Ova studija procjenjivala je učinkovitost i sigurnost dvije doze (100 mg i 200 mg jednom dnevno) abrocitiniba i placeba u bolesnika koji su primali pozadinsku lokalnu terapiju. Studija je također uključila pozitivnu kontrolnu skupinu koja je primala potkožne injekcije biološke terapije dupilumaba i uspoređivala s placebom.

JADE COMPARE je randomizirana, dvostruko slijepa, dvostruka lutka, placebo kontrolirana, paralelna skupina, multicentrična studija 3. faze. Upisani bolesnici su umjereni do teški AD odrasli bolesnici koji primaju pozadinsku lokalnu terapiju. Procijenjene su dvije doze abrocitiniba. (100 mg, 200 mg jednom dnevno, oralno), pozitivni kontrolni lijek dupilumab (300 mg, početna doza od 600 mg, jednom u 2 tjedna, supkutana injekcija), djelotvornost i sigurnost placeba, svi su pacijenti primali lokalnu terapiju. U studiji je 838 pacijenata nasumično podijeljeno u skupine u omjeru 2: 2: 2: 1: (1) 226 pacijenata dodijeljeno je skupini koja je uzimala abrocitinib (200 mg); (2) 238 pacijenata raspoređeno je u skupinu abrocitiniba (100 mg); (3) 243 pacijenta dodijeljeno je skupini s dupilumabom; (4) 131 bolesnik raspoređen je u placebo skupinu.

Uobičajene primarne krajnje točke studije su: (1) odgovor globalne procjene istraživača (IGA) u 12. tjednu liječenja, definiran kao IGA (raspon bodova: 0-4) s rezultatom 0 (potpuno uklanjanje kožnih lezija) ili 1 (lezija kože Gotovo potpuno očišćena) i poboljšana za ≥2 boda u usporedbi s otkrivanjem početne vrijednosti; (2) Odgovor područja ekcema i težine -75 (EASI-75) u 12. tjednu liječenja, definiran kao EASI (bodovni raspon: 0-72)) Rezultat je poboljšan za ≥75% u usporedbi s osnovnim otkrivanjem. Ključne sekundarne krajnje točke uključuju: pruritus odgovor u drugom tjednu liječenja, definiran kao numerička ljestvica pruritusa (PP-NRS, raspon bodova: 0-10), poboljšan za ≥4 boda u usporedbi s osnovnim pregledom, 16. tjedna liječenja IGA odgovor i EASI odgovor u to vrijeme. Relativno olakšanje svrbeža abrocitiniba u pruritusu tek je formalno uspoređeno s dupilumabom u drugom tjednu.

Studija je dosegla uobičajenu primarnu krajnju točku u 12. tjednu: udio bolesnika s obje doze abrocitiniba u svakoj primarnoj krajnjoj točki djelotvornosti bio je bolji od placeba. U 16. tjednu obje doze abrocitiniba bile su bolje od placeba. U 12. i 16. tjednu aktivni kontrolni lijek dupilumab bio je bolji od placeba u primarnoj krajnjoj točki djelotvornosti.

Specifični podaci primarne krajnje točke su: (1) U skupini koja je uzimala 200 mg abrocitiniba, 100 mg abrocitiniba, dupilumabu i placebo, 48,4%, 36,6%, 36,5% i 14,0% pacijenata promatrali su IGA odgovor tjedno 12 (2 Doza abrocitiniba u usporedbi s placebom, p< 0,001),="" 70,3%,="" 58,7%,="" 58,1%,="" 27,1%="" pacijenata="" primijetilo="" je="" odgovor="" easi-75="" u="" 12.="" tjednu="" (2="" doze="" abrocitiniba="" u="" usporedbi="" s="" placebom,=""><>

Što se tiče ključnih sekundarnih krajnjih točaka, doza od 200 mg (umjesto doze od 100 mg) abroktiniba bila je bolja od dupilumaba u smislu pruritus odgovora u drugom tjednu. U većini ostalih ključnih usporedbi sekundarnih krajnjih točaka u 16. tjednu nije bilo značajne razlike između dvije doze abrocitiniba i dupilumaba. Incidencija mučnine u skupini koja je uzimala 200 mg abrocitiniba i 100 mg abrocitiniba iznosila je 11,1%, odnosno 4,2%, a incidencija akni 6,6%, odnosno 2,9%.

Zaključak: U ovom su ispitivanju znakovi i simptomi umjerenog do teškog atopijskog dermatitisa značajno smanjeni u usporedbi s placebom u dozi od 200 mg ili 100 mg abrocitiniba jednom dnevno tijekom 12. i 16. tjedna liječenja. U pogledu pruritusnog odgovora u drugom tjednu, abroktinib u dozi od 200 mg (umjesto doze od 100 mg) bio je bolji od dupilumaba. U većini ostalih ključnih usporedbi sekundarnih krajnjih točaka u 16. tjednu nije bilo značajne razlike između dvije doze abrocitiniba i dupilumaba.