Istraživači su razvili novu generaciju inhibitora BCR-ABL Kinaze koji prevladavaju rezistenciju na imatinib

Liu Qingsong, istraživač na Institutu za zdravstvo i medicinsku tehnologiju, Hefei Research Institute, Kineska akademija znanosti, postigao je novi napredak u liječenju kronične mijelogene leukemije (CML) i razvio novu generaciju inhibitora BRC-ABL kinaze koja može prevladati višestruke mutacije rezistencije imatiniba CHMFL-48, povezani rezultati istraživanja objavljeni su na mreži u European Journal of Pharmacology.

Kronična mijelogena leukemija je zloćudni tumor hematopoetskih matičnih stanica koštane srži, koji čini oko 15% novonastalih leukemija u odraslih. Fuzijski gen BCR-ABL glavni je čimbenik koji dovodi do CML, pa je široko proučavan kao meta lijeka. Kao prvi inhibitor BCR-ABL odobren za stavljanje u promet, imatinib se uspješno koristi u liječenju prve linije CML-a. Međutim, studije su pokazale da je s produljenim vremenom uzimanja lijekova neizbježno da postoji drugi put zbog cilja u klinici. Otpornost na lijekove uzrokovana mutacijama. Iako lijekovi druge linije poput dasatiniba mogu prevladati neke mutacije rezistencije, oni ne mogu prevladati mutaciju T315I u vrataru BCR-ABL. Iako lijek panatinib treće linije može prevladati mutaciju T315I, on povećava rizik od venske trombembolije, arterijske hipertenzije i ozbiljne arterijske okluzije, ograničavajući njegovu kliničku primjenu. Stoga je razvoj BCR-ABL inhibitora koji može prevladati višestruke rezistentne mutacije imatiniba i ima dobru sigurnost važan klinički značaj.

Istraživači su koristili računalno potpomognuti dizajn lijekova i razvili vrlo aktivnu malu molekulu CHMFL-48 optimizacijom strukture. Studije na razini proteina i stanica pokazale su da CHMFL-48 može učinkovito inhibirati BCR-ABL (wt) kinazu divljeg tipa i niz mutacija otpornih na imatinib, uključujući T315I, F317L, E255K, Y253F i M351T. U otkrivanju signalnih puteva divljeg tipa BCR-ABL i BCR-ABL mutiranih stanica, utvrđeno je da CHMFL-48 može značajno inhibirati autosfosforilaciju BCR-ABL i njegovih signalnih putova nizvodno, kao što su STAT5 i CRKL; i blokiraju stanični ciklus u U fazi G0-G1 inducira se apoptoza stanica. Farmakodinamički eksperimenti in vivo pokazuju da CHMFL-48 može značajno inhibirati rast potkožnih transplantiranih tumora miša izgrađenih od stanica K562 u dozi od 25 mg / kg / dan, a stopa inhibicije tumora (TGI) može doseći 100%. Model miša konstruiran od p210-T315I BaF3 stanica također je pokazao dobar antitumorski učinak. U dozi od 100 mg / kg / dan, stopa inhibicije tumora može doseći 48%.