Takeda Maribavir, faza 3, klinički uspjeh

Takeda je nedavno objavila najnovije podatke faze 3 ispitivanja TAK-620-303 (SOLSTICE, NCT02931539) na konferenciji o transplantaciji i staničnoj terapiji (TCT) 2021. Ispitivanje se provodi u transplantijnih primatelja refraktorne infekcije/bolesti s citomegalovirusom (CMV) ili bez nje. Antivirusni lijek TAK-620 (maribavir) proučavat će se zajedno s konvencionalnim antivirusnim lijekovima. Virusni lijekovi (tretmani koje su naveli istraživači [IAT], kombinacija jednog ili više sljedećih lijekova:ganciclovir (1998.), uspoređeni su valganciklovir, foscarnet, cidofovir). Primarni ishod ispitivanja je stopa klirensa CMV viremije potvrđena u 8. tjednu liječenja (kraj razdoblja liječenja), a ključna sekundarna ishodna točka je stopa klirensa CMV-a i kontrola simptoma zadržana do 16. tjedna.

Rezultati pokazuju da maribavir ima vrhunsku djelotvornost u usporedbi s konvencionalnom antivirusnom terapijom (IAT), dostižući primarne i ključne sekundarne ishode ispitivanja. Osim toga, maribavir ima manju toksičnost povezanu s liječenjem u usporedbi s konvencionalnim antivirusnim tretmanima.

CMV je DNK virus β subfamily, s visokim stupnjem specifičnosti vrsta. Ljudi su jedini domaćin humanog citomegalovirusa (HCMV). CMV je čest virus koji može zaraziti ljude svih dobnih skupina. Do 40. godine više od polovice odraslih zaraženo je CMV-om, a većina nema simptome ni znakove. Međutim, u osoba s oslabljenim imunitetom (uključujući primatelje transplantacije organa ili matičnih stanica), INFEKCIJA CMV-om ozbiljna je klinička komplikacija koja može dovesti do invazivne bolesti tkiva i u konačnici smrtonosna. Postojeće antivirusne terapije mogu se koristiti za liječenje CMV-a, ali te terapije mogu biti ograničene u primjeni zbog nuspojava i/ili otpornosti na lijekove.

Maribavir je ilibilan bioavailable anti-citomegalovirus (CMV) spoj. Trenutno je jedini u fazi 3 kliničkog razvoja, koji se koristi u transplantaciji čvrstih organa (SOT) ili transplantaciji hematopoetskih stanica (HCT) za liječenje antivirusnih lijekova nakon transplantacije za bolesnike s CMV infekcijom/bolešću. U Kini je maribavir dobio impliciranu licencu za klinička ispitivanja u travnju 2020., a njegove razvojne indikacije su: za liječenje infekcije citomegalovirusom (CMV) ili bolesti.

Obi Umeh, MD, potpredsjednik Takede i voditelj globalnog projekta Maribavir, izjavio je: "Uzbuđeni smo zbog rezultata ispitivanja SOLSTICE. Detaljni rezultati podijeljeni na sastanku TCT-a 2021. godine važan su razvoj događaja za transplantne bolesnike s povećanim rizikom od CMV-a. Ako se ne kontrolira, INFEKCIJA/bolest CMV-om može predstavljati ozbiljne izazove. Ako maribavir bude odobren, ima potencijal redefinirati liječenje refraktornog CMV-a nakon transplantacije, bez obzira na otpornost."

Primarni ishod: U 8. tjednu ispitivanja, među primateljima transplantacije koji su primali antivirusnu terapiju za R/R CMV bolest/infekciju, udio bolesnika koji su postigli potvrđeno odobrenje CMV viremije bio je u skupini koja je bila u skupini koja je liječila maribavir (55,7%, n=131 /235) bila je više nego dvostruko veća od konvencionalne skupine za liječenje (23,9%, n=28/117) (95%CI: 32,8%, 22,8-42,7; p<0.001). the="" subgroup="" analysis="" (random="" set)="" of="" the="" primary="" endpoint="" showed="" that:="" (1)="" among="" solid="" organ="" transplant="" (sot)="" recipients="" receiving="" antiviral="" therapy="" for="" r/r="" cmv="" infection/disease,="" 55.6%="" of="" the="" maribavir="" treatment="" group="" achieved="" confirmed="" cmv="" viremia="" clearance,="" compared="" with="" 26.1%="" in="" the="" conventional="" treatment="" group;="" (2)="" among="" hematopoietic="" cell="" transplant="" (hct)="" recipients="" who="" received="" antiviral="" therapy="" for="" r/r="" cmv="" infection/disease,="" 55.9%="" of="" the="" maribavir="" treatment="" group="" achieved="" confirmed="" cmv="" viremia="" clearance,="" 20.8%="" in="" the="" conventional="" treatment="" group;="" (3)="" regardless="" of="" the="" baseline="" viral="" load="" category="" (low="" load="" [＜9100iu/ml],="" medium/high="" load="" [≥9100iu/ml]),="" receive="" antiviral="" therapy="" r/r="" cmv="" infection="" among="" transplant="" recipients="" with="" disease,="" a="" higher="" proportion="" of="" patients="" in="" the="" maribavir="" treatment="" group="" achieved="" confirmed="" cmv="" viremia="" clearance="" at="" week="" 8="" compared="" with="" the="" conventional="" treatment="" group="" (low="" load="" group:="" 62.1%="" vs="" 24.7%;="" medium/="" high="" load="" group:="" 43.9%="" vs="">

Ključne sekundarne mjere ishoda: Podaci pokazuju da je maribavir superioran konvencionalnim režimima antivirusnih lijekova u raščišćavanjem CMV viremije i održavanju povezane kontrole simptoma do 16. tjedna. Analiza ključnih sekundarnih ishoda (slučajni skup) pokazala je da je među primateljima transplantacije koji su primali terapiju maribavirom 18,7% (44/235) zadržalo cmv viremiju i kontrolu simptoma u 16. tjednu ispitivanja, dok su primatelji transplantacije koji su primali konvencionalno liječenje Među njima 10,3% (12/117) (p=0,013).

U ovom ispitivanju, primatelji transplantacije liječeni maribavirom pokazali su niže toksičnosti povezane s liječenjem, koje su česte u konvencionalnoj antivirusnoj terapiji. Konkretno, primatelji transplantacije liječeni maribavirom imali su manju incidenciju neutropenije povezane s liječenjem od primatelja transplantacije liječenih valganciklovirom/ganciclovir (1998.)(1,7%[4/234] naspram 25%[14/ 56]), u usporedbi s primateljima transplantacije liječenih foscarnetom, incidencija akutne ozljede bubrega povezane s liječenjem je niža (1,7%[4/234] naspram 19,1[9/47]). Incidencija štetnih događaja (TEAE) tijekom bilo koje razine liječenja u skupini koja je imala maribavir i konvencionalnu skupinu za liječenje bila je 97,4% (228/234) odnosno 91,4% (106/116). TEAE koji je doveo do prekida liječenja bio je 13,2% (31/234) u skupini koja je imala maribavir i 31,9% (37/116) u konvencionalnoj skupini za liječenje. Zabilježena su 2 smrtna slučaja zbog ozbiljnih teae-a povezanih s liječenjem (1 u svakoj skupini koja se liječi).

Francisco M. Marty, izvanredni profesor medicine na Harvard Medical School i izvanredni liječnik u Brigham and Women's Hospital, rekao je: "Vrlo smo zadovoljni što je solsticij suđenje doseglo primarnu točku ishoda. Maribavir je uspoređen s dostupnim antivirusnim režimima liječenja. U bolesnika liječenih maribavirom više od polovice bolesnika moglo je uspješno liječiti INFEKCIJU CMV-om u roku od 8 tjedana, a u usporedbi s trenutačno dostupnim antivirusnim režimima liječenja (valganciklovir/ganciclovir (1998.)i foscarnet) U usporedbi s ), manje je neutropenije i akutne ozljede bubrega. Ovi novi nalazi su veliki napredak u potrazi za novim tretmanima citomegalovirusa za primatelje transplantacije."

Citomegalovirus (CMV) je beta herpes virus koji obično zarazi ljude; 40%-100% odrasle populacije ima serološke dokaze prethodne infekcije. Međutim, osobe s kompromitiranim imunološkim sustavom mogu razviti ozbiljne bolesti, uključujući bolesnike koji primaju imunosupresivna sredstva povezana s različitim transplantacijama (uključujući HCT ili SOT). CMV je obično latentan i asimptomatski u tijelu, ali reaktivira tijekom imunosupresije. Među procijenjenih 200.000 transplantacija odraslih svake godine, CMV je jedna od najčešćih virusnih infekcija kod primatelja transplantacije. Procijenjena incidencija u primatelja SOT transplantacije je 16-56%, a incidencija u primatelja HCT transplantacije je 30- 70%. Reaktivacija CMV-a može dovesti do ozbiljnih posljedica, uključujući gubitak presađenih organa, au ekstremnim slučajevima može biti smrtonosna. Postojeće terapije za liječenje CMV infekcije nakon transplantacije mogu pokazati toksičnost, zahtijevati prilagodbu doze, zahtijevati hospitalizaciju ili ne mora adekvatno inhibirati virusnu replikaciju.

Maribavir pripada skupini lijekova koji se nazivaju benzimidazol nukleozidi, koji mogu ciljati na inhibiranje UL97 proteinske kinaze CMV-a, čime se potencijalno utječe na nekoliko ključnih procesa replikacije CMV-a, uključujući replikaciju virusne DNK, ekspresiju virusnih gena, kapsuliranje i zrelo premazivanje Ljuska bježi iz jezgre zaražene stanice.

Maribavir je oralna bio dostupna antivirusna terapija, trenutno u kliničkom razvoju faze III, koja procjenjuje transplantaciju hematopoetskih matičnih stanica (HSCT) ili čvrstih organa koji su popraćeni CMV infekcijom i otporni su ili refraktorni na trenutne standardne CMV terapijske lijekove Terapijski potencijal kod primatelja transplantacije (SOT). Trenutno maribavir nije odobrila nijedna zemlja. U Sjedinjenim Američkim Državama i Europskoj uniji maribavir je dobio oznaku lijeka za rijetke bolesti (ODD) za liječenje klinički teške CMV viremije u visokorizičnim skupinama bolesnika te za liječenje CMV bolesti u imunokompromitijskog bolesnika. U Sjedinjenim Američkim Državama maribavir je također dobio oznaku probojnog lijeka (BTD) za liječenje INFEKCIJE CMV-om u primatelja presađene bolesti.