Prvi konjugat s peptidnim lijekom, Pepaxto, primijenjen za marketing u EU: Liječenje multiplog mijeloma!

Oncopeptipes AB je farmaceutska tvrtka specijalizirana za ciljane terapije vatrostalnih bolesti krvi. Nedavno je tvrtka objavila da je Europskoj agenciji za lijekove (EMA) podnijela zahtjev za traženje uvjetnog odobrenja ciljanog lijeka protiv raka Pepaxto (melfalan flufenamid, također poznat kao melflufen), koji se koristi za liječenje relapsa ili vatrostalne bolesti. Multipli mijelom (MM).

U veljači ove godine Pepaxto je od američke FDA dobio ubrzano odobrenje za liječenje odraslih pacijenata s relapsom ili vatrostalnim multiplim mijelomom (MM) u kombinaciji s deksametazonom. Točnije, radi se o odraslom pacijentu s relapsom ili vatrostalnom MM koji je primio najmanje 4 terapije i čija je bolest neučinkovita protiv barem jednog inhibitora proteasoma, jednog imunomodulatora i jednog monoklonskog antitijela protiv CD38. Uključen je u smjernice kliničke prakse Nacionalne sveobuhvatne mreže za rak (NCCN) za multipli mijelom.

Posebno je vrijedno spomenuti da je Pepaxto (melflufen) prvi konjugat protiv raka protiv peptida i lijeka (PDC) koji je odobrila američka FDA. U ožujku ove godine, Pepaxto je uključen u smjernice kliničke prakse Nacionalne sveobuhvatne mreže za rak (NCCN) za multipli mijelom. NCCN je savez 30 centara za rak u Sjedinjenim Državama. U posljednjih 25 godina NCCN je razvio sveobuhvatan set alata za poboljšanje kvalitete skrbi o raku. NCCN smjernice za kliničku praksu u onkologiji (NCCN Guidelines®) dokumentiraju upravljanje utemeljeno na dokazima, konsenzusom vođeno kako bi se osiguralo da svi pacijenti dobivaju usluge prevencije, dijagnoze, liječenja i podrške koje će najvjerojatnije dovesti do najboljih rezultata.

U Europskoj uniji, u skladu s regulatornim zahtjevima EMA-e, ako je lijek namijenjen liječenju ili prevenciji ozbiljno oslabljujuće ili po život opasne bolesti, ispunjava uvjete za podnošenje zahtjeva za uvjetno odobrenje. Ako je odnos koristi i rizika proizvoda pozitivan, mogu se pružiti sveobuhvatni podaci, postoje značajne nezadovoljene medicinske potrebe za liječenjem bolesti, a blagodati proizvoda za javno zdravlje nadmašuju rizike uzrokovane potrebom za dodatnim podacima , može se odobriti uvjetno Odobreno.

Marty J Duvall, izvršni direktor tvrtke Oncopepties, rekao je: „S Pepaxtovim uvrštavanjem u Sjedinjene Države, proširujemo svoj zemljopisni otisak i unaprijed smo predali uvjetnu prijavu za uvrštavanje Pepaxta u Europu. Ova glavna prekretnica označava posvećenost naše organizacije unošenju nade oboljelima od multiplog mijeloma širom svijeta putem inovativne znanosti"

Andrea Passalacqua, generalna direktorica tvrtke Oncopepties Europe, rekla je: „To je od vitalnog značaja i podržava razvoj namjenske organizacije u cijeloj Europi. Vjerujemo da Pepaxto može riješiti rastuće medicinske potrebe europskih pacijenata s relapsom i vatrostalnim multiplim mijelomom. Da bismo to postigli, pokrenuli smo i program ranog pristupa kako bismo pacijentima koji ispunjavaju uvjete pružili priliku da koriste Pepaxto prije potencijalnog odobrenja za tržište."

Kemijska struktura melflufena (izvor slike: chemicalbook.com)

Pepaxto (melflufen) je olovni lijek iz Oncopeptides' vlasnička platforma konjugata peptid-lijek (PDC). Ovo je prvi u klasi PDC koji cilja aminopeptidazu. Brzo dostavite korisni teret alkilirajućeg agensa melfalan u tumorske stanice. Zbog svoje visoke lipofilnosti, stanice mijeloma mogu brzo apsorbirati melflufen. Kad uđe u stanicu, konjugirani peptid melflufena će se odmah odcijepiti aminopeptidazom, oslobađajući hidrofilno alkilirajuće sredstvo da napuni melfalan i zarobljen u stanici, što će uzrokovati daljnji priljev i lizu melflufena sve dok stanica ne potroši Sav vanjski melflufen.

Melflufen se aktivira aminopeptidazom, koja je prisutna u svim ljudskim stanicama, ali je prekomjerno izražena u mnogim karcinomima, uključujući mijelom. Aminopeptidaza igra ključnu ulogu u popravljanju DNA, proliferaciji stanica, programiranoj staničnoj smrti i angiogenezi tumora. U eksperimentima in vitro, zbog povećanja koncentracije alkilirajućeg agensa melfalana koji se zadržava unutar stanice, melflufen je 50 puta snažniji od melfalana u stanicama mijeloma i može brzo izazvati nepovratno oštećenje DNA u stanicama mijeloma, što dovodi do apoptoze. U pretkliničkim ispitivanjima melflufen je pokazao citotoksične učinke na stanice mijeloma rezistentne na niz drugih terapija (uključujući alkilirajuća sredstva), a također je pokazalo da inhibira indukciju popravka DAN-a i angiogenezu u pretkliničkim studijama.

Odobrenje tvrtke Pepaxto&temelji se na rezultatima ključne studije HORIZONTA II. Faze. Studija je procjenjivala učinkovitost i sigurnost intravenskog melflufena u kombinaciji s deksametazonom u liječenju odraslih pacijenata s relapsom ili vatrostalnim multiplim mijelomom (MM) koji su primili više režima i imaju lošu prognozu. U istraživanje je bilo uključeno 157 bolesnika, od kojih je 97 bilo otporno na tri vrste lijekova, primilo je najmanje 4 terapije, a na njihovu bolest utjecao je barem jedan inhibitor proteasoma, jedan imunomodulator i jedan monomer protiv CD38 . Odrasli pacijenti s relapsom ili vatrostalnom MM koji ne reagiraju na liječenje.

Rezultati su pokazali da je među 97 pacijenata ukupna stopa odgovora (ORR) bila 23,7%, a medijan trajanja odgovora (DOR) 4,2 mjeseca. Uz to, melflufen u kombinaciji s deksametazonom pokazao je terapijsku aktivnost u bolesnika s ekstramedularnom bolešću (EMD, 41% od 97 bolesnika), što je agresivna i na lijekove rezistentna bolest s lošom prognozom.

Zaključak: Kombinacija melflufena i deksametazona pružit će važnu mogućnost liječenja odraslim pacijentima s relapsom ili vatrostalnim MM koji se teško liječe i imaju lošu prognozu, uključujući bolesnike s refrakternim mijelomom s tri lijeka i ekstramedularne bolesti (EMD). )pacijent. U ovoj je studiji režim melflufena + deksametazona pokazao dugotrajnu remisiju, a produbio se produženjem vremena liječenja, što ukazuje na to da pacijenti mogu imati koristi od dugotrajnog liječenja.