Klinička studija faze 3 Lumasirana u liječenju primarne hiperoksalne kiseline tipa 1 (PH1) u pedijatriji bila je uspješna!

Alnylam Pharmaceuticals globalni je lider u razvoju RNAi terapije. Njegov lijek Onpattro (patisiran, intravenski pripravak) odobren je u kolovozu 2018. godine, postajući prvi RNAi lijek odobren za stavljanje u promet otkako je fenomen RNAi otkriven prije 20 godina. U studenom 2019. odobren je Givlaari (givosiran, potkožni pripravak), koji je postao drugi RNAi lijek odobren na globalnoj razini. Trenutno je drugi lijek RNAi lijek lumasiran tvrtke&u postupku prioritetne provjere od strane američke FDA i ubrzanog odobrenja od strane Europske unije EMA. Ovaj se lijek koristi za liječenje primarne hiperoksalurije tipa 1 (PH1). FDA je odredila ciljani datum djelovanja 3. prosinca 2020.

Nedavno je Alnylam najavio pozitivne rezultate studije ILLUMINATE-B dječje faze 3 koja procjenjuje lumasiran za liječenje pacijenata s PH1. Ovo je sedma studija 3. faze lijeka RNAi s pozitivnim rezultatima u kliničkim ispitivanjima i prva studija koja je procijenila učinkovitost i sigurnost lijekova RNAi u liječenju djece mlađe od 6 godina (uključujući dojenčad).

ILLUMINATE-B (NCT03905694) je jednokratno, otvoreno, multicentrično ispitivanje faze 3 koje je regrutiralo 18 pacijenata s PH1 mlađim od 6 godina (raspon: 3-72 mjeseca) u 9 istraživačkih centara u 5 zemalja širom svijeta Dječji bolesnici. U istraživanju je lumasiran primijenjen prema rasporedu doziranja na temelju težine.

Rezultati su pokazali da je 6. mjeseca liječenje lumasiranom rezultiralo klinički značajnim smanjenjem omjera oksalata i kreatinina u urinu u usporedbi s početnim vrijednostima. Smanjenje oksalne kiseline u mokraći u odnosu na početno stanje dosljedno je u sve tri težinske kategorije (manje od 10 kg; 10 kg do 20 kg i 20 kg ili više). Lumasiran je također pokazao pozitivne rezultate na sekundarnim krajnjim točkama, uključujući dodatna mjerenja urina i oksalata u plazmi. U studiji nije bilo ozbiljnih nuspojava povezanih s ispitivanim lijekom, a ukupna sigurnost i podnošljivost lumasirana bili su u skladu s onima uočenima u studiji LIMITENT-A. Kompletni rezultati istraživanja ILLUMINATE-B bit će objavljeni na virtualnoj konferenciji ASN 22. listopada 2020.

PH1 (Izvor slike: era-edta.org)

Dr. Pritesh J. Gandhi, potpredsjednik i generalni direktor lumasiran projekta Alnylam' rekao je:" Drago nam je izvijestiti o ovim pozitivnim rezultatima i vjerujemo da će ovi rezultati donijeti nadu mnogim obiteljima pogođenim PH1 . Sigurnost i učinkovitost lumasirana Sukladno istraživanjima u bolesnika starijih od 6 godina, dokazano je da lumasiran može značajno smanjiti proizvodnju oksalne kiseline u jetri svih dobnih skupina. Vjerujemo da ovo može riješiti svojstveni patofiziološki problem PH1. Trenutno je briga o djeci i dojenčadi s dijagnozom PH1 vrlo zahtjevna, uključujući čestu potrebu za postavljanjem gastrostomske cijevi za pretjeranu hidrataciju, a za one pacijente koji su razvili uznapredovalu bolest postoji rizik od dijalize i na kraju organa transplantacija. Stoga vjerujemo da je razina oksalne kiseline u mokraći značajna. Smanjenje ima potencijal pozitivnog utjecaja na napredovanje bolesti i liječenje kod vrlo mladih pacijenata."

Kim Hollander, izvršna direktorica Zaklade za oksalozu i hiperoksaluriju, rekla je: „Rezultati ILUMINATE-B pokazuju nadu za obitelji brojne djece pogođene PH1. To je posebno ohrabrujuće jer djeca koja imaju samo nekoliko mjeseci mogu imati koristi od tretmana koji pruža lumasiran za kontrolu proizvodnje oksalne kiseline iz izvora. Zahvaljujemo Alnylamu na kontinuiranom zalaganju za zajednicu PH1 te na osmišljavanju i uspješnom pokretanju projekta za posebno ranjive skupine pacijenata - proučavanje mališana i beba."

PH1 je super rijetka, progresivna, razarajuća bolest koja pogađa bubrege i druge vitalne organe. Bolest je uzrokovana prekomjernom proizvodnjom oksalne kiseline. Povišene razine oksalne kiseline u mokraći povezane su s napredovanjem do završne faze bubrežne bolesti i drugih sistemskih komplikacija. PH1 može uzrokovati zatajenje bubrega, ima značajan morbiditet i smrtnost, a ne postoji odobreni lijek. Postojeće metode liječenja ne mogu spriječiti prekomjernu proizvodnju oksalata, već samo smanjuju oštećenje bubrega i odgađaju napredovanje ESKD-a. PH1 utječe na dojenčad, djecu i odrasle. Pacijenti se suočavaju s ponavljanim i bolnim događajima kamenca, kao i sa progresivnim i nepredvidivim padom bubrežne funkcije, što u konačnici dovodi do završne faze bubrežne bolesti, koja zahtijeva intenzivnu dijalizu kao most za dvostruku transplantaciju jetre / bubrega. . PH1 se obično razvija u djetinjstvu i zahtijeva trenutnu i učinkovitu intervenciju. Napredni bolesnici nemaju izbora nego dijalizu. Transplantacija jetre trenutno je jedini način rješavanja osnovnog uzroka bolesti.

Lumasiran je supkutani RNAi lijek usmjeren na hidroksi kiselinu oksidazu 1 (HAO1), razvijen za liječenje primarne hiperoksalurije tipa 1 (PH1). HAO1 kodira glikolat oksidazu (GO). Stoga, utišavanjem HAO1 i iscrpljivanjem GO enzima, lumasiran može inhibirati i normalizirati proizvodnju oksalne kiseline (metabolita izravno uključenog u patofiziologiju PH1) u jetri, čime potencijalno sprečava napredovanje PH1 bolesti.

Lumasiran je prva terapija koja je pokazala značajno smanjenje izlučivanja oksalata u urinu. Rezultati studije III. Faze ILLUMINATE-A (NCT03681184) potvrdili su da lumasiran značajno smanjuje proizvodnju oksalne kiseline u jetri, ima potencijal riješiti urođene patofiziološke probleme PH1 i potencijalno može imati značajan klinički utjecaj na Pacijenti s PH1. U Sjedinjenim Američkim Državama, FDA je za liječenje PH1 odobrila status pedijatrijske rijetke bolesti, status lijeka bez roditelja (ODD) i status probojnog lijeka (BTD). U Europskoj uniji lumasiran je dobio oznaku lijeka bez roditelja (ODD) i prioritetnu oznaku lijeka (PRIME). Ove kvalifikacije zajedno ističu potencijal lumasirana da riješi potencijalne patofiziološke probleme PH1.

Lumasiran je usvojio najnoviji poboljšani i stabilni kemijski razvoj ESC-GalNAc konjugirane tehnologije Alnylam&# 39, koji omogućava potkožnu primjenu jače učinkovitosti i trajnosti, te ima širok terapijski indeks. Trenutno Alnylam provodi još jednu globalnu studiju faze III ILLUMINATE-C za procjenu lumasirana u liječenju pacijenata s PH1 svih dobnih skupina s uznapredovalom bubrežnom bolešću, a rezultati će se dobiti 2021. godine.