Savolitinib ima mnoga iznenađenja i ima veliki potencijal za liječenje više vrsta karcinoma

Abnormalna aktivacija MET puta može se naći kod mnogih vrsta karcinoma, posebno kod karcinoma pluća, što je izuzetno važna pokretačka meta. MET proto-onkogen postoji na dugom kraku ljudskog kromosoma 7, a kodirani proteinski proizvod je c-MET protein koji ima aktivnost tirozin kinaze. Tumori mogu steći abnormalnu proliferaciju i agresivnost pretjerano aktiviranim HGF / MET putem.

Savolitinib (AZD6094) otkrio je Hutchison Whampoa Pharmaceuticals, a trenutno ga zajednički razvijaju Hutchison Whampoa Pharmaceuticals i AstraZeneca. To je visoko selektivni inhibitor tirozin kinaze receptora c-Met. Na ovogodišnjoj medicinskoj konferenciji&# 39, Savolitinib je bio ugodno iznenađen i pokazao je velik potencijal za liječenje.

1. MET utječe na prognozu papilarnog karcinoma bubrežnih stanica, a inhibitori MET bolji su od standardnog liječenja

Papilarni karcinom bubrežnih stanica (PRCC) najčešća je vrsta nejasnog karcinoma bubrežnih stanica, koji čini oko 10% do 15% bubrežnih malignih bolesti. Budući da mutacije MET onkogena mogu biti patogeneza nekih pacijenata s PRCC-om, inhibicija signalnog puta mutacije MET mutacije može biti prikladna ciljana terapija. Američka klinička onkološka konferencija 2020. (ASCO) objavila je rezultate studije III. Faze SAVOIR za daljnju procjenu učinkovitosti Savolitiniba u usporedbi sa standardnim liječenjem sunitinibom u PRCC-u vođenom MET-om.

Ovo je otvorena randomizirana klinička studija. Pacijenti s metastatskim PRCC-om s potvrđenim MET mutacijama (pojačanje MET i / ili HGF, povećani broj mutacija domene kromosoma 7 i / ili MET kinaze) nasumično su podijeljeni u dvije skupine, odnosno liječeni savolitinibom (600 m jednom dnevno) i sunitinibom. (50 mg, jednom dnevno), liječenje 4 tjedna / zaustavljanje 2 tjedna. Glavna krajnja točka studije bila je procjena neovisnog povjerenstva za pregled (BICR) preživljenja bez progresije bolesti (PFS) prema RECIST 1.1. Sekundarne krajnje točke uključuju ukupno preživljenje (OS), objektivnu stopu odgovora (ORR) te sigurnost i podnošljivost.

Od prekida podataka u kolovozu 2019., samo je 60 od 180 planiranih bolesnika bilo randomizirano (sivotinib n=33, sunitinib n=27). Većina bolesnika ima povećani broj 7 kromosoma (Savolitinib 91%; sunitinib 96%) i nisu bili prethodno liječeni (Savolitinib 85%; sunitinib 93%).

U usporedbi sa skupinom savolitiniba, PFS, OS i ORR grupe savolitinib svi su se numerički poboljšali: PFS skupine savolitiniba i sunitiniba bili su 7,0 mjeseci u odnosu na 5,6 mjeseci (HR=0,71, P=0,313); OS nisu bili procijenjeni naspram 13,2 mjeseca (HR=0,51, P=0,110); ORR je iznosio 27% (9/33) nasuprot 7% ​​(2/27), odnosno 6-mjesečna stopa kontrole bolesti (DCR). Ona iznosi 48% naspram 37%, a 12-mjesečni DCR je 30% nasuprot 22%.

Iako su broj bolesnika i vrijeme praćenja ograničeni, Syvotinib je pokazao ohrabrujuću učinkovitost, a u usporedbi sa sunitinibom, njegova se sigurnost značajno poboljšala.

2. MET inhibitori mogu značajno inhibirati rast stanica želučanog karcinoma pojačane MET-om

Abnormalna ekspresija mucina može pospješiti epitelno-mezenhimsku tranziciju (EMT), što dovodi do stvaranja tumora. Putovi povezani s tumorom uključuju c-MET i mucin povezan s β-kateninom. 2020ASCO najavio je osnovnu studiju koja je istraživala karakteristike ekspresije MET, MUC5AC, MUC5B i MUC6 EMT u staničnim linijama humanog karcinoma želuca (GC) i dodatno razjasnila razlike u osjetljivosti ovih staničnih linija na Tepotinib.

Studija je procijenila antitumorsku aktivnost Tepotiniba u GC staničnim linijama. Učinci Tepotiniba na održivost stanica (IC50), apoptotsku staničnu smrt, EMT, c-MET i signalne putove β-katenina analizirani su MTS-om, protočnom citometrijom, Western blot-om i PCR-om u stvarnom vremenu (qRT-PCR).

Tepotinib ima inhibitorni učinak rasta ovisan o dozi na stanice SNU620, MKN45 i KATO am pojačane c-MET-om, i može inducirati apoptozu, ali Tepotinib nema terapijski učinak na stanice MKN28 i AGS sa smanjenim c-MET-om. Tepotinib također može značajno smanjiti razinu fosforiliranog c-MET, ukupnog c-MET, fosforiliranog ERK, ukupnog ERK, β-katenina i c-Myc proteina u SNU620 i MKN45 stanicama. Naprotiv, lijek je manje aktivan na KATO Ⅲ stanicama. Tepotinib je značajno smanjio ekspresiju MMP7, COX-2, WNT1, MUC5B i c-Myc i drugih gena koji promoviraju EMT u MET koji eksprimiraju GC stanice, a povećao je ekspresiju GSK3β i ECAD i ostalih inhibitornih gena MUC5AC i MUC6 EMT. U modelu grafta miša, volumen tumora miševa u Tepotinibu od 10 mg / kg / dan u oralnoj terapijskoj skupini bio je značajno smanjen, a histološki je Tepotinib inducirao više nekroze od kontrolne skupine.

Podaci ukazuju da Tepotinib može imati terapeutski učinak na c-MET pojačanu GC, a potrebne su kliničke studije kako bi se potvrdio ovaj terapeutski učinak.

3. Karcinom pluća nedovoljnih stanica - registrirana klinička studija domaće faze II kod sevotiniba (NCT02897479)

Na godišnjem sastanku ASCO-a 2020. godine, tim profesora Lu Shun-a iz torakalne bolnice Sveučilišta Jiaotong u Šangaju izvijestio je o liječenju mutacije preskakanja egzona MET 14 PSC (plućni sarkomatoidni karcinom) ili drugih podtipova NSCLC-a sa Syvotinibom. Najnoviji rezultati kliničkih istraživanja. U ovu kinesku multicentričnu studiju faze II s jednom rukom uključeno je 70 pacijenata s mutacijama preskakanja egzona MET 14. Omjer PSC iznosio je čak 35,7% i 45 slučajeva (64,3%) ostalih podtipova NSCLC. Pacijent je primao Syvotinib 600 mg (težina ≥ 50 kg) ili 400 mg (tjelesna težina< 50="" kg)="" jednom="" dnevno="" tijekom="" razdoblja="" od="" 21="" dana="" dok="" bolest="" nije="" napredovala="" ili="" se="" dogodila="" neprihvatljiva="" toksičnost.="" glavna="" krajnja="" točka="" istraživanja="" je="" stopa="" objektivnog="" odgovora="" (orr)="" koju="" je="" procijenio="" neovisni="" odbor="" za="" reviziju="" (irc)="" prema="" standardu="" recist="" v1.1.="" sekundarne="" krajnje="" točke="" uključuju="" stopu="" kontrole="" bolesti="" (dcr),="" trajanje="" remisije="" (dor),="" vrijeme="" do="" djelovanja="" (ttr),="" pfs,="" 6-mjesečnu="" stopu="" pfs-a,="" ukupno="" preživljenje="" (os),="" sigurnost="" i="">

Prema analizi podskupina koja se temelji na patološkim podtipovima, ORR bolesnika s PSC bio je 50%, DCR je bio 90%, a DoR još nije postignut; ORR bolesnika s drugim podtipovima NSCLC bio je 48,8%, DCR je bio 95,1%, a DoR je dosegnuo 9,6 mjeseci, a medijan PFS-a dosegao 9,7 mjeseci. Prema analizi podskupina na temelju broja linija liječenja, ORR novo liječenih bolesnika iznosio je 54,2%, a DCR 95,8%; ORR liječenih pacijenata iznosio je 46,0%, a DCR 91,9%, a DoR još nije postignut.

Nuspojave povezane s liječenjem syvotinibom (AE) uglavnom su stupnja 1 do 2. Najčešće nuspojave (≥15%) uključuju periferni edem, mučninu, povišeni AST / ALT i povraćanje. Incidencija prekida liječenja zbog AE povezanih s liječenjem bila je niska, oko 14%, a nije došlo do intersticijske upale pluća.

Trenutno, iako u Kini nije odobren nijedan MET-TKI, klinička studija registrirana u drugoj fazi (NCT02897479) kineskog izvornog MET-TKI savolitiniba za kinesku populaciju postigla je dobre rezultate. Na temelju ovog istraživanja, NMPA je već liječio Savolitinib u liječenju MET-a. Nova primjena lijeka za NSCLC s 14 mutacija preskakanja egzona uključena je u pregled prioriteta. Do sada je u kliničkim studijama u kojima je sudjelovalo više od 1.000 pacijenata širom svijeta, Savolitinib pokazao dobru kliničku učinkovitost u različitim tumorima s abnormalnim MET genima i ima prihvatljive sigurnosne karakteristike. Očekujemo da će nam Savolitinib donijeti još iznenađenja u daljnjim istraživanjima.