Američka FDA prihvaća novu generaciju inhibitora PI3Kδ / nove kombinacije monoklonskih protutijela CD20 (umbralisib +Ukoniq)!

TG Therapeutics je biofarmaceutska tvrtka posvećena razvoju inovativnih terapija za bolesti posredovane B stanicama. Nedavno je tvrtka objavila da je Američka agencija za hranu i lijekove (FDA) prihvatila zahtjev za licencu za biološku bolest (BLA) za ublituksimab, u kombinaciji s Ukoniqom (bumbralisi) (program U2), za liječenje kronične limfocitne leukemije (CLL) i malih stanica Pacijenti s limfomom (SLL). FDA je odredila ciljni datum "Zakon o naknadama za lijekove na recept" (PDUFA) kao 25. ožujka 2022. FDA je također obavijestila tvrtku da trenutno ne planira sazvati sastanak savjetodavnog odbora kako bi raspravljala o ovom zahtjevu.

Ako bude odobren, režim U2 osigurat će novi režim bez kemoterapije za bolesnike s relapsnim/vatrostalnim (liječenim) CLL/SLL-om koji prethodno nisu bili na liječenju (početno liječenje) i prethodno su bili liječeni. U protokolu U2, ublituksimab je novi glikoinženjerirani anti-CD20 monoklonsko protutijelo koje cilja jedinstveni epitop CD20 antigena na zrelim B limfocitima. Ukoniq je oralni, jednom dnevno, PI3Kδ inhibitor nove generacije koji jedinstveno inhibira CK1-ε, što mu može omogućiti da prevlada neke od problema tolerancije povezanih s inhibitorom prve generacije PI3Kδ.

U veljači 2021. godine, Ukoniq (umbralisib, tablete od 200 mg) dobio je ubrzano odobrenje američkog FDA za liječenje: (1) Bolesnika koji su primili najmanje jednu vrstu relapsnog ili refraktornog limfoma granične zone (MZL) na temelju anti-CD20 režima (2) Odraslih bolesnika s relapsnim ili refraktornim folikularnim limfomom (FL) koji su primili najmanje 3 sistemske terapije. Što se tiče lijekova, preporučena doza Ukoniqa je 800 mg (4 tablete), uzima se jednom dnevno oralno s hranom.

Važno je napomenuti da je Ukoniq prvi i jedini oralni, jednom dnevno, fosfoinositid-3-kinaza δ (PI3K-δ) i kazein kinaza 1 odobrena za liječenje relapsnog/vatrostalnog MZL i FL. -ε (CK1-ε) dvostrukog inhibitora.

U2 BLA temelji se na pozitivnim rezultatima globalnog ispitivanja FAZE III UNITY-CLL. Ispitivanje je provedeno u bolesnika s prethodno neliječenom (početno liječenje) i relapsnom/vatrostalnom (liječenom) kroničnom limfocitnom leukemijom (CLL). Ocijenila je djelotvornost i sigurnost režima U2 i usporedila ga s obinutuzumabom + klorambucilom Shema (O+Chl) je uspoređena. Ispitivanje je provedeno u skladu sa sporazumom o posebnoj evaluaciji programa (SPA) postignutim s FDA- om.

Detaljni podaci ispitivanja objavljeni su na godišnjem sastanku Američkog društva za hematologiju (ASH) u prosincu 2020. Rezultati su pokazali da je ispitivanje doseglo primarnu krajnju točku: Prema procjeni neovisnog odbora za reviziju (IRC), medijan praćenja od 36,7 mjeseci, u usporedbi s skupinom za liječenje O+Chl, skupina za liječenje U2 imala je statistički značajno preživljenje bez progresije bolesti (PFS) Značajno poboljšanje značaja (medijan PFS-a: 31,9 mjeseci u odnosu na 17,9 mjeseci; HR=0,546; str<>

Posebno je vrijedno spomenuti da je poboljšanje PFS-a režima U2 u usporedbi s režimom O+Chl bilo dosljedno u svim testiranim podskupinama, uključujući novoliječene bolesnike (medijan PFS-a: 38,5 mjeseci naspram 26,1 mjeseca, HR=0,482) I relapsne/vatrostalne bolesnike (medijan PFS-a: 19,5 mjeseci naspram 12,9 mjeseci, HR=0,601).

Osim toga, ukupna stopa odziva (ORR) grupe U2 bila je znatno viša od stope odgovora grupe O+Chl (ORR: 83,3% naspram 68,7%; p<0.001). in="" terms="" of="" safety,="" for="" the="" u2="" group,="" when="" the="" median="" treatment="" exposure="" time="" is="" 21="" months,="" the="" severity="" of="" most="" adverse="" events="" (ae)="" is="" grade="" 1="" or="" 2,="" and="" it="" is="" relatively="" between="" the="" newly="" treated="" and="" treated="" patients="">

Kronična limfocitna leukemija (CLL) najčešći je tip odrasle leukemije. Procjenjuje se da će u 2020. godini u svijetu biti dijagnosticirano 45.000 novih slučajeva CLL-a. Iako simptomi i znakovi CLL-a mogu nestati na neko vrijeme nakon početnog liječenja, bolest se smatra neizlječivom i mnogi pacijenti će zahtijevati dodatno liječenje zbog ponavljanja malignih stanica.

Ublituksimab je nova vrsta glikoinženjered anti-CD20 monoklonskog protutijela koja cilja jedinstveni epitop CD20 antigena na zrelim B limfocitima. Ovaj epitop razlikuje se od mnogih CD20 monoklonskih antitijela koja su trenutno na tržištu, uključujući ofatumumab, ocrelizumab/rituksimab, obinutuzumab (GA101). Trenutno je ublituksimab u kliničkom razvoju faze III za liječenje CLL-a i multiple skleroze (MS).

Umbralisib je inhibitor dvostrukog djelovanja PI3Kδ i CK-1ε, što mu može omogućiti da prevlada neke od problema tolerancije povezanih s prvom generacijom inhibitora PI3Kδ. Fosfatidilinositol-3 kinaza (PI3K) je klasa enzima uključenih u proliferaciju i preživljavanje stanica, diferencijaciju stanica, unutarstanični transport i imunitet i druge stanične funkcije. PI3K ima četiri podtipa (α, β, δ i γ), među kojima je podtip δ snažno izražen u stanicama hematopoetskog podrijetla i često je povezan s limfomom povezanim s B-stanicama.

Umbrasib ima nanomolarnu potenciju za delta podtip PI3K i ima visoku selektivnost za alfa, beta i gama podtipove. Umbralisib također jedinstveno inhibira kazein kinaze 1-ε (CK1-ε), koji može imati izravan učinak protiv raka, a također može modulirati aktivnost T stanica povezanu s imunološki posredovanim štetnim događajima opaženim u prethodnim PI3K inhibitorima.

Trenutno odobreni inhibitori PI3Kδ povezani su s autoimunom toksičnosti, kao što su toksičnost jetre, plućna toksičnost i kolitis. U usporedbi s odobrenim PI3K inhibitorima, specifična razlika umbralisiba, njegov jedinstveni inhibitorni učinak na CK1-ε i njegova jedinstvena i patentirana kemijska struktura mogu imati različite karakteristike u klasi INHIBITORA PI3K.