Američka FDA odobrila je Novartis STAMP inhibitor Asciminib 2 prodorne kvalifikacije lijekova!

Novartis je nedavno objavio da je američka Uprava za hranu i lijekove (FDA) dodijelila ciljani lijek protiv raka asciminib (ABL001) s dvije probojne kvalifikacije lijekova (BTD): (1) Za liječenje su barem dva prethodno dobila inhibitor tirozin kinaze ( TKI), odrasli pacijenti s Philadelphia kromosomskom pozitivnom kroničnom mijelogenom leukemijom (Ph + CML-CP); (2) za liječenje odraslih pacijenata s Ph + CML-CP s mutacijom T315I.

Iako je liječenje kronične mijelogene leukemije (CML) postiglo velik napredak u posljednjih nekoliko desetljeća, neki pacijenti koji su liječeni imaju poteškoće u postizanju ciljeva liječenja zbog rezistencije na lijekove i netolerancije. S malo preostalih mogućnosti liječenja, pacijenti nakon njege mogu biti izloženi riziku od napredovanja.

Asciminib je STAMP inhibitor kojem je američka FDA prethodno odobrila Fast Track Status (FTD). Lijek je lijek koji posebno cilja miristoilni džep (STAMP) proteina BCR-ABL1, koji zaključava BCR-ABL1 u neaktivnu konformaciju. Konkurentni lijekovi koji su trenutno na tržištu kombiniraju se s ATP vezivnim mjestom proteina BCR-ABL1. Asciminib djeluje djelujući na drugi dio kinaze, ABL miristoilni džep.

Kao inhibitor STAMP-a, asciminib može prevladati mutacije na ATP-mjestu vezanja BCR-ABL1, što može pomoći u rješavanju TKI rezistencije u kasnijem liječenju CML-a i može riješiti ne-ciljanu aktivnost, poboljšavajući tako prognozu bolesnika. Trenutno Novartis provodi niz kliničkih ispitivanja za procjenu asciminiba za bolesnike s HML-om koji su primili više terapija, kao i druge TKI-e za liječenje novootkrivenih bolesnika s HML-om.

FDA je odobrila asciminib BTD na temelju: (1) rezultata studije III. Faze ASCEMBL, koja je provedena u odraslih pacijenata s Ph + CML-CP koji su otporni ili netolerantni na najmanje 2 TKI. Uspoređeni su Asciminib i Bosulif (bosutinib, Bosu Tinib, proizvod Pfizer); (2) rezultati studije I faze, u koju su bili uključeni pacijenti s PhML-om + s CML-om, od kojih neki nose mutaciju T315I.

Rezultati ove dvije studije objavljeni su na godišnjem sastanku Američkog društva za hematologiju (ASH) 2020. Novartis planira podnijeti marketinšku prijavu za asciminib u prvoj polovici 2021. godine, na pregled u okviru FDA onkološkog centra izvrsnosti onkološkog pregleda u stvarnom vremenu.

Kemijska struktura asciminiba (izvor slike: medchemexpress.cn)

Posljednjih je godina liječenje KML-a napredovalo. Kliničari mogu birati između nekoliko TKI-a tijekom liječenja pacijenata s Ph + CML-om, uključujući Novartisov Gleevec (Gleevec, imatinib, imatinib) i Tasignu (nilotinib, Nilotinib). Većina pacijenata koji primaju terapiju lijekovima i dalje su živi nakon 10 godina, ali još uvijek su u opasnosti od napredovanja bolesti.

Iako se pacijenti koji su otporni na početno liječenje mogu prebaciti na drugi TKI (tj. Sekvencijalnu TKI terapiju), mnoge odobrene terapije ciljaju isto mjesto vezanja ATP-a na ABL1 kinazi. Sličnost između ovih terapija znači da mutacije u jednoj regiji kinaze mogu mnoge lijekove učiniti neučinkovitima. Drugim riječima, uzastopno liječenje TKI-om može biti povezano s povećanom rezistencijom na lijekove i netolerancijom.

Studija ASCEMBL faze 3 provedena je na pacijentima s Ph + CML-CP koji su bili otporni ili netolerantni na najmanje dva TKI. U studiji je 233 pacijenta nasumično dodijeljeno da primaju asciminib (40 mg dva puta dnevno, n=157) ili Bosulif (500 mg jednom dnevno, n=76).

Podaci su pokazali da je studija dosegla primarnu krajnju točku: u 24. tjednu liječenja, u usporedbi s Bosulif grupom, glavna stopa molekularnog odgovora (MMR) u skupini koja je primala asciminib gotovo je udvostručena (25,5% u odnosu na 13,2%; obje ruke p=0,029). Uz to, u 24. tjednu liječenja, stopa potpunog citogenetskog odgovora bila je viša u skupini koja je primala asciminib u usporedbi sa skupinom Bosulif (CCyR: 40,8% vs 24,2%), a stopa dubokog molekularnog odgovora (DMR) bila je veća: 10,8% u skupini koja je primala asciminib, 8,9% bolesnika postiglo je MR4 i MR4,5, u usporedbi s 5,3% i 1,3% u skupini koja je primala Bosulif.

Incidencija nuspojava stupnja 3 (AE) u skupini koja je primala asciminib i u skupini koja je primala bosulif bila je 50,6%, odnosno 60,5%. U skupini koja je primala asciminib, udio bolesnika koji su prekinuli liječenje zbog nuspojava bio je 5,8%, u usporedbi s 21,1% u skupini koja je primala Bosulif. Slično tome, učestalost nuspojava koje zahtijevaju prekid doze i / ili prilagodbu doze u skupini koja je primala asciminib bila je niža od Bosulifa (37,8% u odnosu na 60,5%). Na kraju podataka godišnjeg sastanka ASH-a, veći udio bolesnika u skupini koja je primala asciminib u usporedbi sa skupinom Bosulif i dalje je primao liječenje (61,8% u odnosu na 30,3%).

Najčešći neželjeni događaji stupnja ≥3 (incidencija> 10%) u skupini koja je primala asciminib bili su trombocitopenija (17,3%) i neutropenija (14,7%), dok je skupini Bosulif povišen alanin aminotransferaza (ALT) (14,5%), neutropenija (11,8%) i proljev (10,5%). Dva bolesnika (1,3%) u skupini koja je primala asciminib (ishemijski moždani udar i arterijska embolija) umrla su; u skupini koja je primala Bosulif, jedan (1,3%) pacijent (u septičnom šoku) je umro. Najčešći neželjeni događaji (svi stupnjevi; ≥20%): trombocitopenija (28,8%) i neutropenija (21,8%) u skupini koja je primala asciminib, proljev (71,1%) i mučnina (46,1%) u skupini koja je primala bosulif, povišeni ALT (27,6 %), povraćanje (26,3%), osip na koži (23,7%), povišeni aspartat aminotransferaza (21,1%), neutropenija (21,1%) i trombocitopenija (18,4%).