The World's First Siderophore Cephalosporin Fetroja (cefiderocol) Je odobren od strane SAD-a za liječenje nosokomijalne upale pluća (NP)!

Japanska farmaceutska tvrtka Shionogi nedavno je objavila da je Američka uprava za hranu i lijekove (FDA) odobrila dopunsku novu primjenu lijeka (sNDA) za novi antibakterijski lijek Fetroja (cefiderocol) za liječenje odraslih bolesnika 18 godina i starija Bolničko stečena bakterijska upala pluća (HABP) i ventilatorom povezana bakterijska upala pluća (VABP) uzrokovana sljedećim osjetljivim gram-negativnim bakterijama: Kompleks Acinetobacter baumannii, Escherichia coli, Enterobacter cloacae kompleks , Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens. Odrasli pacijenti.

HABP i VABP ponekad se nazivaju nosokomijalna upala pluća (NP). Ovo je jedna od najčešćih nosokomijalnih infekcija. Povećanje slučajeva uzrokovane patogenima koje je teško liječiti, iz faze III APEKS-NP studija Rezultati pokazuju da se Fetroja može koristiti kao dodatna opcija za liječenje HABP i VABP uzrokovanih multidrug-rezistantnim gram-negativnim bakterijama.

Fetroja je prvi antibiotik sa siderophore funkcijom za dobivanje regulatornog odobrenja, koji može prevladati višestruke mehanizme otpornosti Gram-negativnih bakterija protiv antibiotika. U SAD-u, Fetroja je u studenom 2019. odobrena za liječenje odraslih bolesnika u dobi od 18 godina i starijih s ograničenim ili nikakvim mogućnostima liječenja za liječenje složenih infekcija mokraćnog sustava (cUTI, uključujući: Pyelonephritis): Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae complex bacteria. U Europskoj uniji, Fetcroja (cefiderocol) odobren je u travnju ove godine za odrasle bolesnike (18 godina i starije) s ograničenim mogućnostima liječenja za liječenje infekcija uzrokovanih aerobnim gram-negativnim bakterijama.

Cefiderocol je prvi svjetski siderophor cefalosporin koji koristi vlastiti sustav apsorpcije željeza za ulazak u bakterijske stanice na način sličan "trojanskom konju". Cefiderocol ima opsežnu in vitro antibakterijsku aktivnost protiv aerobnih Gram-negativnih patogena širokog spektra.

Podaci iz ispitivanja multinacionalnog nadzora cefiderokola pokazuju da je cefiderokol djelotvoran protiv aerobnih Gram-negativnih patogena širokog spektra in vitro (uključujući sva tri ključna prioritetna patogena navedena od strane Svjetske zdravstvene organizacije: acinetobacter baumannii otporan na karbapenem, Pseudomonas aeruginosa, refraktorni enterobacter otporni na karbapenem) i Stenotrophomonas maltophilia imaju širok spektar potentnih inhibitornih efekata. Osim toga, cefiderokol je također otporan na razne otporne enzime (kao što su prošireni spektar β-laktamaza [ESBL], AmpC β-laktamaza [AmpC], serin karbapenemaza i metalna karbapenemaza). Ove bakterije imaju jaku in vitro antibakterijsku aktivnost.

Ovo prošireno odobrenje indikacije temelji se na rezultatima ispitivanja faze III APEKS-NP. Ovo je međunarodno multicentrično, dvostruko slijepo, randomizirano, neinferioritetno ispitivanje za procjenu liječenja cefiderokola uzrokovanog Gram-pozitivnim patogenima, Uključujući bolnički stečenu bakterijsku upalu pluća (HABP), bakterijsku upalu (VABP) povezanu sa ventilatorom), djelotvornost i sigurnost nosokomijske upale pluća (NP) uključujući bakterijsku upalu (HCABP) povezanu sa zdravstvenom skrbi. U ispitivanju su bolesnici bili nasumično dodijeljeni u omjeru 1:1 i primali su cefiderokol (svakih 8 sati, intravensku infuziju od 2g unutar 3 sata svaki put) ili meropenem visoke doze (svakih 8 sati, unutar 3 sata svaki put) Intravenska infuzija 2g), hospitalizacija tijekom 7-14 dana. Osim toga, dvije terapijska skupina dobila je linezolid najmanje 5 dana kako bi se pružila pokrivenost za staphylococcus aureus (MRSA) i gram-negativne bakterije. Sigurnost se istražuje 28 dana nakon završetka liječenja, osim ako postoje postojani ozbiljni štetni događaji.

Rezultati su pokazali da je ispitivanje doseglo primarnu ishodnu točku neinferiornosti: u modificiranoj skupini koja se namjerava liječiti (mITT), 14. dana nakon početka liječenja lijekom u ispitivanju, Skupina za liječenje cefiderokolom i skupina za liječenje meropenom visoke doze imali su smrtnost svih uzroka ( ACM) ima neinferiornost (ACM: 12,4%[18/145] nasproti 11,6%[17/146]; razlika: 0,8, 95%CI: 6,6, 8,2). Osim toga, u usporedbi s meropenemom visoke doze, cefiderokol je također postigao niz ključnih sekundarnih ishoda ishoda, uključujući klinički ishod pri posjetu lijeku (test-of-cure, TOC, definiran kao 7 dana nakon završetka liječenja) (64,8% naspram 66,7%) ; Razlika: -2,0, 95%CI: -12,5, 8,5) i stopa iskorjenjivanja mikrobija (47,6% nasproti 48%; Razlika: -1,4, 95%CI: -13,5, 10,7), smrtnost uz sve uzroke (21,0) na 28. dan % nasproti 20,5%; razlika: 0,5, 95% CI: -8,7, 9,8).

Osim toga, rezultati ispitivanja također su pokazali da je stopa kliničkog izlječenja glavnog ciljnog patogena u modificiranoj skupini koja se namjerava liječiti (mITT) u skupini za liječenje cefiderokolom i skupini za liječenje meropenom visoke doze bila slična: Klebsiella pneumoniae (64,6%[31/48] u odnosu na 65,9%[29/44]; razlika: -1,3, 95%CI: -20,8, 18,1), Escherichia coli (63,2%[12/19] vs 59,1%[13/22]; razlika: 4,1, 95%CI: -25,8, 33,9), Pseudomonas aeruginosa (66,7%[16/24] vs 70,8%[17/24]; razlika: 4,2, 95%CI: -30,4, 22,2 0), Bowman nepokretnost Bacillus (52,2%[12/23] vs 58,3%[14/24]; razlika: -6,2, 95%CI: -34,5, 22,2).

U ispitivanju nisu primijećeni drugi sigurnosni signali. Incidencija štetnih događaja (TEAE) između skupine za liječenje cefiderokolom i skupine za liječenje meropenemom visoke doze bila je slična: TEAE (87,8% nasproti 86,0%), Ozbiljni štetni događaji tokom liječenja (SAE: 36,5% nasproti 30,0%), SAE povezan s drogom (2,0% nasproti 3,3%), prekid liječenja zbog TEAE (8,1% nasproti 9,3%), TEAE dovodi do smrti (26,4% nasproti 23,3%).

Molekularna struktura cefiderokola (izvor slike: eBiokemikalija)

Aktivni farmaceutski sastojak Fetroja je cefiderokol, koji je nova vrsta siderophore cefalosporina. Ima jedinstveni mehanizam prodora stanične membrane gram-negativnih bakterija (uključujući multidrug otporne bakterije) i može prevladati karbapeneme. Jedinstvena sposobnost tri glavna mehanizma otpornosti na lijekove (promjena porinskog kanala, β-laktamaza inaktivacija, preprodukcija efflux pumpe). Cefiderokol se veže za žarno željezo i aktivno se transportira u bakterijske stanice kroz spoljašnju membranu stanične membrane putem bakterijskog željeznog transportera. Ova trojanska konjska strategija omogućuje cefiderokolu da dosegne veće koncentracije u periplazmi bakterijskih stanica, vežu se za proteine vezivanja penicilina u periplazmičkom prostoru i inhibiraju sintezu bakterijskih stanica.

In vitro studije pokazale su da cefiderokol ima snažnu aktivnost protiv svih gram-negativnih bakterija s najvećim prioritetom koji je utvrdila Svjetska zdravstvena organizacija (WHO), uključujući ključne karbapenem-rezistantne gram-negativne ne-fermentajuće Acinetobacter baumannii i aeruginosa Pseudomonas, vatrootbojne carbapenem-otporne Enterobacteriaceae. Cefiderocol je razvijen za primjenu u bolesti s visokom smrtnošću i ozbiljnim neispravnim medicinskim potrebama.

Otpornost na antibiotike (AMR) je hitno potrebno zdravstveno opterećenje. Samo u Sjedinjenim Državama i Europi svake godine od infekcija otpornih na antibiotike umre 56.000 ljudi. Ako se ne poduzimaju mjere, 10 milijuna ljudi će umrijeti od infekcija otpornih na antibiotike svake godine. Do 2050. globalni ekonomski teret bit će 100 bilijuna američkih dolara.

Na temelju jedinstvenog načina prodora u stanični zid gram-negativnih bakterija i sposobnost da prevladaju bakterije višestruke mehanizme otpornosti na antibiotike, Fetroja će pomoći ispuniti vrlo važnu neisplati medicinsku potrebu nakon što ode u javnost.