AbbVie-ov oralni antagonist CGRP receptora atogepant ulazi u pregled u SAD-u

AbbVie je nedavno objavio da je američka Uprava za hranu i lijekove (FDA) prihvatila atogepant' s New Drug Application (NDA) za odrasle pacijente koji ispunjavaju kriterije za paroksizmalnu migrenu (EM) za preventivno liječenje migrene. AbbVie očekuje da će FDA donijeti regulatornu odluku do kraja trećeg kvartala 2021. Ako bude odobren, atogepant će biti prvi i jedini oralni antagonist receptora vezanog za kalcitoninski gen (CGRP) posebno razvijen za preventivni tretman migrene, koji će pacijentima pružiti jednostavan, siguran i učinkovit lijek za preventivno liječenje koji se uzima jednom oralno.

Migrena je složena kronična bolest. Njegov nastup obično uzrokuje da pacijent izgubi sposobnost normalnog života ili rada. Može uključivati ​​jake bolove u glavi i neurološke i autonomne simptome. Simptomi i težina migrene uvelike se razlikuju među pojedincima. Napadi migrene mogu biti iscrpljujuće, ali migrena je bolest koja se liječi.

Atogepant je oralni antagonist receptora povezanog s genom za kalcitonin (CGRP) (gepant), posebno razvijen za preventivno liječenje migrene. CGRP i njegovi receptori izražavaju se u područjima živčanog sustava koja su povezana s patofiziologijom migrene. Studije su pokazale da se razina CGRP povećava tijekom napada migrene, a selektivni antagonisti CGRP receptora imaju kliničke učinke na migrenu.

atogepant NDA temelji se na snažnoj potpori podataka o kliničkim projektima. Projekt je proveden na gotovo 2500 pacijenata s migrenom 4-14 dana mjesečno, a ocjenjivana je učinkovitost, sigurnost i podnošljivost oralnog atogepanta za preventivno liječenje migrene. Projekt je obuhvaćao ključnu fazu 3 ADVANCE studija, ključnu fazu 2b / 3 (CGP-MD-01) i 3 fazu dugoročnu studiju sigurnosti.

Podaci iz faze 3 studije ADVANCE pokazali su da su tijekom 12-tjednog razdoblja liječenja, u usporedbi s placebom, sve doze (10 mg, 30 mg, 60 mg) atogepanta značajno smanjile prosječne mjesečne dane migrene od početne vrijednosti. Uz to, dvije visoke doze (30 mg, 60 mg) pokazale su statistički značajno poboljšanje u svih šest sekundarnih krajnjih točaka.

Na polju migrene, AbbVie prodaje BOTOX (onabotulinumtoxinA) i Ubrelvy (ubrogepant). Među njima je BOTOX prvi preventivni lijek za kroničnu migrenu za odrasle koje je odobrila američka FDA, a Ubrelvy je prvi oralni antagonist CGRP receptora (gepant) koji je odobrila FDA za migrenu odraslih (sa ili bez aure)) Akutno liječenje.

Michael Gold, potpredsjednik za razvoj neuroznanosti u AbbVieu, rekao je:" Integriranjem Allergana AbbVie je sada čvrsti lider na polju migrene, s gotovo 25 godina povijesti migrene. Radujemo se našem novom programu liječenja dodan je novi plan liječenja koji će pomoći većem broju bolesnika s migrenom. Vjerujemo da kao sigurna i učinkovita oralna preventivna terapija, atogepant predstavlja napredak u liječenju migrene i može pružiti značajne terapijske koristi. Iako postoje i druge mogućnosti liječenja migrene, medicinska zajednica i oboljeli od migrene prepoznaju da medicinske potrebe pacijenata s ovom nepredvidljivom i iscrpljujućom bolešću nisu zadovoljene."

Kemijska struktura atogepanta (izvor slike: genome.jp)

U vezi s ključnim ispitivanjem faze III ADVANCE: ADVANCE je multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, placebo kontrolirano ispitivanje faze III paralelne skupine dizajnirano za procjenu učinkovitosti, sigurnosti i podnošljivosti oralnog atogepanta u prevenciji migrene. Ukupno je 910 pacijenata nasumce podijeljeno u 4 skupine liječenja, s 3 doze (10 mg, 30 mg, 60 mg) atogepanta i placeba, oralno jednom dnevno. Analiza učinkovitosti temeljila se na modificiranoj populaciji s namjerom liječenja (mITT) od 873 pacijenta.

Primarna krajnja točka bila je promjena prosječnog broja migrenskih dana u mjesecu u odnosu na početnu vrijednost tijekom 12-tjednog razdoblja liječenja. Podaci su pokazali da su sve skupine doza atogepanta dosegle primarnu krajnju točku, a prosječni broj migrenskih dana u mjesecu statistički je značajno smanjen u usporedbi s placebom. Skupina s atogepantom od 10 mg / 30 mg / 60 mg smanjila se za 3,69 / 3. 86 / 4,2 dana, a skupina s placebom smanjila se za 2,48 dana (u usporedbi s placebo skupinom u svim doznim skupinama, p≤0,0001).

Ključna sekundarna krajnja točka mjerila je udio pacijenata koji su imali najmanje 50% smanjenja broja migrenskih dana mjesečno tijekom 12-tjednog razdoblja liječenja. Podaci su pokazali da je 55,6% / 58,7% / 60,8% skupine s 10 mg / 30 mg / 60 mg atogepanta smanjeno za najmanje 50%, a udio bolesnika u placebo skupini iznosio je 29,0% (u usporedbi s placebo skupinom u svim dozama skupine, p≤ 0,0001).

Ostale sekundarne krajnje točke izmjerene tijekom 12-tjednog razdoblja liječenja uključuju: prosječne mjesečne dane glavobolje, mjesečne prosječne dane akutne droge, mjesečne prosječne dnevne performanse u oštećenju aktivnosti migrenskog dnevnika (AIM-D) i područje tjelesnog oštećenja rezultat iz Promjena u odnosu na početnu vrijednost i promjena u odnosu na početnu vrijednost u upitniku o kvaliteti života specifičnog za migrenu (MSQ) u dijelu funkcionalne restrikcije domene u 12. tjednu. Test je pokazao da su skupine doza od 30 mg i 60 mg imale statistički značajna poboljšanja sve sekundarne krajnje točke, dok je skupina s dozom od 10 mg imala statistički značajna poboljšanja u 4 od 6 sekundarnih krajnjih točaka.

Što se tiče sigurnosti, nisu primijećeni novi sigurnosni rizici u usporedbi sa sigurnošću uočenom u prethodnim ispitivanjima koja su procjenjivala atogepant. Ozbiljni neželjeni događaji pojavili su se u 0,9 bolesnika u skupini koja je uzimala dozu od 10 mg i 0,9% u skupini koja je primala placebo. Nije bilo ozbiljnih štetnih događaja u skupini koja je uzimala dozu od 30 mg i dozu od 60 mg. U najmanje jednoj skupini koja je liječila atogepant, najčešći neželjeni događaji s učestalošću ≥5% i višom od placeba bili su zatvor (6,9-7,7% u svim doznim skupinama, 0,5% u placebo skupinama), mučnina (4,4 u svim doznim skupinama -6,1%, 1,8% u placebo skupini) i infekcije gornjih dišnih putova (3,9-5,7% u svim skupinama doza i 4,5% u placebo skupini). Većina slučajeva zatvora, mučnine i infekcije gornjeg usisnog trakta bili su blage ili umjerene težine i nisu doveli do prekida liječenja. U ovom ispitivanju nisu pronađeni problemi sa sigurnošću jetre.

Što se tiče faze 2/3 studije CGP-MD-01: Ova studija procijenila je učinkovitost, sigurnost i podnošljivost oralnog atogepanta. Podaci su pokazali da su sve liječene skupine atogepanta dosegle primarnu krajnju točku. Tijekom 12-tjednog razdoblja liječenja, u usporedbi s placebom, prosječni broj dana migrene mjesečno je značajno smanjen u odnosu na početnu vrijednost (10 mg QD u odnosu na placebo, p=0,0236; 30 mg QD u odnosu na placebo P=0,0390; 60 mg QD u odnosu na placebo, p=0,0390; 30 mg BID u odnosu na placebo, p=0,0034; 60 mg BID u odnosu na placebo, p=0,0031). Rezultati studije objavljeni su u lipnju 2018. godine.