Američka FDA odbila je terlipresin i našao se na popisu u mnogim zemljama!

Mallinckrodt je globalna specijalna farmaceutska tvrtka sa sjedištem u Ujedinjenom Kraljevstvu. Nedavno je tvrtka objavila da je američka Uprava za hranu i lijekove (FDA) izdala cjelovitu novu aplikaciju za lijekove (NDA) za terlipresin (terlipresin) za liječenje odraslih pacijenata s hepatorenalnim sindromom tipa 1 (HRS-1) Odgovorno pismo (CRL ). U CRL-u je FDA navela da na temelju dostupnih podataka agencija ne može odobriti trenutni NDA terlipresina i trebaju joj više informacija kako bi podržala pozitivno predviđanje rizika i koristi terlipresina u liječenju bolesnika s HRS-1.

Vrijedno je spomenuti da je u srpnju ove godine FDA Savjetodavni odbor za kardiovaskularne i bubrežne lijekove (CRDAC) glasovao s 8 glasova za i 7 glasova protiv, preporučujući odobrenje terlipresina. Međutim, preporuke odbora&# 39 nisu obvezujuće za FDA.

U Sjedinjenim Državama HRS-1 svake godine pogađa 30 000 do 40 000 pacijenata, a trenutno ne postoji odobrena terapija lijekovima za HRS-1. Ako bude odobren, terlipresin će postati prvi lijek u Sjedinjenim Državama za liječenje odraslih pacijenata s HRS-1. Prije toga, FDA je dodijelila status brzog praga terlipresina (FTD) i status lijeka bez roditelja (ODD).

Kemijska struktura terlipresina (izvor slike: medchemexpress.cn)

Hepatorenalni sindrom (HRS) ozbiljna je komplikacija koja se javlja u bolesnika s ozbiljnom bolešću jetre, poput ciroze s ascitesom, akutnog zatajenja jetre i alkoholnog hepatitisa, s glavnom manifestacijom oštećenja bubrežne funkcije. Hepatorenalni sindrom tipa 1 (HRS-1) akutni je, po život opasni sindrom koji uzrokuje brzo progresivno akutno zatajenje bubrega u bolesnika s cirozom jetre. Bez liječenja, medijan vremena preživljavanja bolesti je oko 2 tjedna, stopa smrtnosti prelazi 80% unutar 3 mjeseca. Nedavno objavljeno istraživanje pokazalo je da podaci otpusta iz Sjedinjenih Država pokazuju da je stopa smrtnosti u bolnicama iznosila 34,2% (n=1133), a dodatnih 14,4% (n=475) pacijenata poslano je u domove hospicija.

Terlipresin je moćan analog vazopresina koji selektivno djeluje na V1 receptore na stanicama glatkih mišića arteriola. U Sjedinjenim Državama i Kanadi lijek se proučava za liječenje HRS-1. Izvan Sjedinjenih Država i Kanade terlipresin je odobren za upotrebu u mnogim zemljama. Desetljećima je lijek standard skrbi za bolesnike s HRS-1. U zemljama u kojima je terlipresin već na tržištu, terlipresin u kombinaciji s albuminom trenutno je preporučeni standardni režim skrbi za HRS-1.

Steven Romano, dr. Med., Izvršni potpredsjednik i glavni znanstveni direktor tvrtke Mallinckrodt rekao je: GG; iako smo razočarani cjelovitim odgovorom SAD-a FDA&# 39 na terlipresin, još uvijek smo sigurni u snagu naše faze 3, POTVRĐUJEM podaci studije koji su rijetki Najveće kliničko ispitivanje bolesti. HRS-1 složena je bolest koja pogađa skupinu kritično bolesnih bolesnika. Trenutno nema odobrenog liječenja u Sjedinjenim Državama. Iznenađeni smo i ne slažemo se s odlukom američke FDA' , I dalje se zalažu za traženje svih dostupnih opcija, nastavljaju surađivati ​​s FDA-om u potrazi za odobrenjem terlipresina kako bi pomogli u rješavanju ovog neodoljivog i po život opasnog sindroma."

Nova primjena lijeka Terlipressin&# 39 (NDA) djelomično se temelji na rezultatima ispitivanja POTVRĐI Fazu III (NCT02770716). Ovo je najveća prospektivna studija ikad provedena na pacijentima s HR-1 (n=300), a rezultat je i 17 godina kontinuiranog razvoja terlipresina za marketing u Sjedinjenim Državama i Kanadi. Preliminarni rezultati studije objavljeni su na godišnjem sastanku Američkog udruženja za proučavanje bolesti jetre (AASLD) 2019. U usporedbi s grupom koja je primala placebo + albumin, skupina koja je liječila terlipresin imala je značajan preokret u pogoršanju bubrežne funkcije, dugotrajno olakšanje i ranu nadomjesnu terapiju bubrega (RRT). ) Smanjena potražnja.

Ispitivanje CONFIRM primijenilo je stroge kriterije za definiranje HRS-1. Rezultati su pokazali da je u usporedbi s grupom koja je primala placebo + albumin, statistički značajno veći udio bolesnika u skupini koja je liječila terlipresin + albumin postigao potvrđeni preokret HRS-a (VHRSR) Primarna krajnja točka (29,1% u odnosu na 15,8%, p=0,012). VHRSR se definira kao: 2 uzastopne vrijednosti serumskog kreatinina [SCr] ≤ 1,5 mg / dL, najmanje 2 sata prije 14. dana ili prije ispuštanja, nakon drugog SCr ≤ 1,5 mg / dL, ispitanik ne preživi najmanje 10 dana u slučaju nadomjesne terapije bubrega [RRT].

Uz to, terlipresin je također pokazao prednosti u četiri unaprijed određene sekundarne krajnje točke studije, uključujući: (1) preokret HRS-a, definiran kao SCr ≤ 1,5 mg / dL prije 14. dana ili prije otpusta (omjer pacijenta: 36,2% vs. 16,8%, p< 0,001).="" (2)="" perzistentni="" održavani="" preokret="" hrs-a="" definira="" se="" kao="" održavanje="" preokreta="" hrs-a="" u="" roku="" od="" 30="" dana="" bez="" rrt="" dijalize="" (omjer="" pacijenta:="" 31,7%="" vs="" 15,8%,="">< 0,003).="" (3)="" preokret="" hrs-a="" u="" podskupini="" sindroma="" sistemskog="" upalnog="" odgovora="" (sirs)="" (udio="" bolesnika:="" 33,3%="" vs="" 6,3%,="">< 0,001).="" (4)="" prije="" 30.="" dana="" potvrdite="" preokret="" hrs-a="" bez="" ponovne="" pojave="" hrs-a="" (udio="" bolesnika:="" 24,1%="" naspram="" 15,8%,="" p="">

U pogledu sigurnosti, nuspojave (AE) ove dvije skupine bile su slične. 65% (n=130) skupine liječene terlipresinom imalo je ozbiljne nuspojave, a 60,6% (n=60) skupine koja je primala placebo. Najčešći ozbiljni neželjeni događaji uključuju respiratorno zatajenje (10% prema 3%) i bolove u trbuhu (5% prema 1%).