Američka FDA odobrava inhibitor RET Gavreto za liječenje RET fuzijski pozitivnog karcinoma pluća

Partner tvrtke CStone Pharmaceuticals Blueprint Medicines nedavno je objavio da je američka Uprava za hranu i lijekove (FDA) odobrila precizni onkološki lijek, inhibitor RET kinaze Gavreto (pralsetinib), za liječenje pozitivnog RET fuzije potvrđenog testnom metodom za odrasle koju je odobrila FDA pacijenti s metastatskim karcinomom pluća nemelih stanica (NSCLC).

Istog dana, FDA je također prihvatila Gavreto' s New Application of Drug Application (NDA) za liječenje RET-mutantnog medularnog karcinoma štitnjače (MTC) i RET fuzijski pozitivnog karcinoma štitnjače, koji će se pregledati kroz stvarnu pilot projekt vremenskog pregleda onkologije (RTOR). FDA je odobrila ovu provjeru prioriteta za NDA, a ciljni datum Zakona o naknadama za lijekove na recept (PDUFA) je 28. veljače 2021. godine.

Vrijedno je spomenuti da je Gavreto jedina RET ciljana terapija koja se uzima oralno jednom dnevno, a pokazala je dugotrajnu učinkovitost i visoku stopu potpune remisije u bolesnika s RET fuzijom pozitivnim NSCLC. Odobrenje se temelji na podacima o odgovoru na tumor iz faze I / II ARROW studije. Rezultati pokazuju da je bez obzira na partnera u RET fuziji ili na zahvaćenost središnjeg živčanog sustava, Gavreto učinkovit u bolesnika s RET fuzijom pozitivnim NSCLC, a neki su bolesnici postigli potpunu remisiju.

Prema sporazumu o suradnji s Rocheom, Blueprint i Roche' s Genentech zajednički će komercijalizirati Gavreto na američkom tržištu. U srpnju ove godine dvije su strane potpisale ugovor o licenci i suradnji u iznosu od 1,7 milijardi dolara. Roche je stekao ekskluzivna prava Gavreta izvan Sjedinjenih Država (isključujući Veliku Kinu) i prava na zajedničku komercijalizaciju na američkom tržištu. CStone Pharmaceuticals ima ekskluzivnu licencu tvrtke Gavreto u Velikoj Kini.

Gavreto je oralna RET ciljana terapija jednom dnevno koju su osmislili i razvili Blueprint Medicines. Može selektivno i snažno inhibirati RET promjene (fuzije i mutacije, uključujući predviđene mutacije rezistencije na lijekove) koje uzrokuju razne karcinome, uključujući približno 1 -2% bolesnika s NSCLC. Trenutno je RET jedan od sedam biomarkera NSCLC koji mogu biti ciljani preciznim onkološkim lijekovima koje je odobrila FDA.

Gavreto je tableta od 100 mg, a preporučena početna doza je 400 mg jednom dnevno. RET ispitivanje biomarkera jedini je način da se utvrdi jesu li pacijenti s metastatskim NSCLC podobni za Gavreto liječenje. Spajanje RET-a može se identificirati dostupnim metodama detekcije biomarkera, uključujući sekvenciranje sljedeće generacije tumorskog tkiva ili tekućih biopsija. U ARROW testu koriste se sekvence sljedeće generacije, FISH ili druge metode za otkrivanje RET fuzije.

Na temelju podataka o remisiji tumora iz studije ARROW faze I / II, Gavreto je dobio ubrzano odobrenje od FDA. Daljnje odobravanje indikacija lijeka&# 39 ovisit će o provjeri i opisu kliničkih koristi u potvrdnim kliničkim ispitivanjima. U ovoj su studiji pacijenti s RET fuzijom pozitivnim NSCLC primali Gavreto 400 mg jednom dnevno. Podaci su pokazali: (1) Među 87 pacijenata koji su primili kemoterapiju koja sadrži platinu, objektivna stopa odgovora (ORR) bila je 57% (95% CI: 46-68%), stopa potpunog odgovora (CR) bila je 5,7%, i Bitno trajanje odgovora (DOR) još nije postignuto (95% CI: 15,2 mjeseca, nije procjenjivo). (2) Među 27 novoliječenih pacijenata koji nisu primili kemoterapiju koja sadrži platinu, ORR je bio 70% (95% CI: 50-86%), CR 11%, a medijan DOR 9,0 mjeseci (95% CI: 6,3 mjeseci, ne može se procijeniti). Gavretova naljepnica s lijekovima sadrži upozorenja i mjere predostrožnosti u vezi s intersticijalnom plućnom bolešću / upalom pluća, hipertenzijom, toksičnošću jetre, događajima krvarenja, rizikom od oštećenja zacjeljivanja rana i rizikom od embrio-fetalne toksičnosti.

Molekularna struktura pralsetiniba (izvor slike: aobious.com)

Spajanje i mutacije aktivirane RET-om ključni su pokretači bolesti za mnoge vrste karcinoma, uključujući NSCLC i MTC. RET fuzija uključuje oko 1-2% bolesnika s NSCLC, oko 10-20% bolesnika s papilarnim karcinomom štitnjače (PTC), a RET mutacije uključuju oko 90% bolesnika s uznapredovalim MTC. Uz to, niskofrekventne promjene RET-a primijećene su i kod raka debelog crijeva, karcinoma dojke, raka gušterače i drugih vrsta karcinoma, a RET fuzija primijećena je i kod pacijenata s otpornim na lijekove, EGFR-mutiranim NSCLC.

pralsetinib je dizajnirao istraživački tim Blueprint lijekova na temelju svoje zaštićene knjižnice spojeva. U pretkliničkim studijama pralsetinib je uvijek pokazivao sub-nanomolarne titre protiv najčešćih fuzija RET gena, aktivirajućih mutacija i mutacija rezistencije. Uz to, selektivnost pralsetiniba za RET značajno je poboljšana u usporedbi s odobrenim inhibitorima multi-kinaze. Među njima je učinkovitost pralsetiniba više od 90 puta veća od učinkovitosti VEGFR2. Inhibiranjem primarnih i sekundarnih mutacija očekuje se da pralsetinib prevlada i spriječi pojavu kliničke rezistencije na lijek. Očekuje se da će ova metoda liječenja postići dugotrajnu kliničku remisiju u bolesnika s različitim varijantama RET-a i ima dobru sigurnost.

Vrijedno je spomenuti da je Eli Lilly Retevmo (selpercatinib) prvi odobreni inhibitor RET-a. Lijek je razvila Loxo Oncology, onkološka tvrtka pod vodstvom Elija Lillyja, a odobrila ga je američka FDA u svibnju ove godine. Koristi se za liječenje bolesnika s tri vrste tumora s genetskim promjenama (mutacije ili fuzije) u RET genu: karcinom pluća nedovoljnih stanica (NSCLC), medularni karcinom štitnjače (MTC), druge vrste karcinoma štitnjače.

Što se tiče lijekova, Retevmo se uzima oralno dva puta dnevno, s hranom ili bez nje. Retevmo je prvi terapijski lijek odobren posebno za pacijente s karcinomom koji imaju genetske promjene RET-a. Lijek je pogodan za liječenje: (1) odraslih bolesnika s uznapredovalim ili metastatskim NSCLC; (2) Pacijenti s uznapredovalim ili metastatskim MTC-om koji su stariji od 12 godina i kojima je potrebno sistemsko liječenje; (3) Stariji su od 12 godina i zahtijevaju sistemsko liječenje i radioaktivni su bolesnici s uznapredovalim RET fuzijski pozitivnim karcinomom štitnjače koji su prestali reagirati na terapiju jodom ili nisu pogodni za terapiju radioaktivnim jodom. Posebno je vrijedno spomenuti da i do 50% bolesnika s RET fuzijom pozitivnim NSCLC može imati tumorske metastaze u mozgu. Među pacijentima s početnim metastazama na mozgu, Retevmo je pokazao snažan učinak, s intrakranijalnom remisijom (CNS-ORR) čak 91% (n=10/11).