Ayvakit pokazuje snažnu učinkovitost u liječenju naprednih SM: Ukupna stopa remisije je 75%!

Blueprint Medicines, partner tvrtke CStone, tvrtka je za preciznu medicinu specijalizirana za genetski definirani rak, rijetke bolesti i imunoterapiju karcinoma. Nedavno je tvrtka objavila pozitivne vrhunske rezultate kliničkih ispitivanja faze I EXPLORER i faze II PATHFINDER koja ocjenjuju ciljani lijek protiv raka Ayvakit (avapritinib) za liječenje bolesnika s uznapredovalom sistemskom mastocitozom (SM).

U skladu s rezultatima prethodno izviještenog ispitivanja EXPLORER, liječenje Ayvakitom značajno je smanjilo teret mastocita, pokazalo visoku ukupnu stopu odgovora (ORR: 75%) i stopu potpunog odgovora (CR) te trajne kliničke koristi, uključujući produljeno ukupno preživljavanje (OS)). U ovoj se studiji Ayvakit općenito dobro podnosio, a sigurnost od 200 mg jednom dnevno (QD) pokazala je poboljšanje. Na temelju tih podataka, Blueprint Medicines planira podnijeti dopunsku novu prijavu lijeka (sNDA) za Ayvakit za liječenje uznapredovalog SM-a američkoj Upravi za hranu i lijekove (FDA) u četvrtom tromjesečju 2020.

SM je rijetka i iscrpljujuća bolest. Gotovo svi pacijenti uzrokovani su mutacijom KIT D816V. Nekontrolirana proliferacija i aktivacija mastocita mogu dovesti do komplikacija opasnih po život. Među naprednim SM podtipovima, medijan ukupnog preživljavanja (OS) agresivnog SM (ASM) je oko 3,5 godine, a medijan OS SM sa srodnim hematološkim tumorima (SM-AHN) je oko 2 godine. Mast stanica Srednji OS leukemije (MCL) manji je od 6 mjeseci. Ayvakit je precizna terapija za SM i jedini je vrlo snažni KIT D816V inhibitor koji je klinički dokazan u SM.

Trenutno ne postoji odobreni tretman koji selektivno inhibira KIT D816V mutaciju. Inhibitor multi-kinaze midostaurin odobren je za liječenje uznapredovalog SM. Prema kriterijima IWG, ORR iznosi 28%. ORR se definira kao potpuna remisija, djelomična remisija ili kliničko poboljšanje.

Andy Boral, dr. Med., Glavni liječnik Blueprint lijekova rekao je: „Hitno su potrebne nove mogućnosti liječenja kako bi se riješio problem infiltracije mastocita povezan s naprednim SM. Iako postoje terapijske intervencije, to često dovodi do opsežnih oštećenja organa i niske stope preživljavanja. Ovi najvažniji podaci ističu transformativne učinke koje je pokazao Ayvakit: opterećenje mastocita pacijenta značajno je smanjeno, dugotrajni se odgovor vremenom produbljuje, a ukupni opstanak znatno je duži u odnosu na povijesne rezultate. Na temelju ovih pozitivnih pozitivnih rezultata Kao rezultat toga, cilj nam je brzo pružiti ovu perspektivnu terapiju pacijentima, s ciljem poboljšanja i produženja njihovog vijeka trajanja izvan trenutno dostupnih tretmana."

Podaci o ispitivanjima EXPLORER-a i PIONEER-a:

U ova dva ispitivanja, 85 bolesnika je ocijenjeno na učinkovitost prema modificiranim kriterijima IWG-MRT-ECNM (IWG kriteriji), uključujući 44 pacijenta liječenih početnom dozom od 200 mg jednom dnevno (QD). Rok za prijavu najboljih rezultata: pokus EXPLORER je 27. svibnja 2020., pokus PHTHFINDER 23. lipnja 2020, a procjena ublažavanja koju je pregledao centar bit će dovršena u rujnu 2020. Krajnja točka registracije temelji se na središnjem pregledu cjelokupnog stopa odgovora (ORR) i trajanje odgovora (DOR). ORR se definira kao potpuna remisija, djelomična remisija ili kliničko poboljšanje potpunog ili djelomičnog oporavka broja periferne krvi (CR / CRh). Svi prijavljeni klinički odgovori su potvrđeni.

U ispitivanju EXPLORER 53 pacijenta moglo se procijeniti na remisiju, medijan vremena praćenja bio je 27,3 mjeseca, ORR je bio 76% (95% CI: 62%, 86%) i 36% pacijenata postignut CR / CRh. Medijan DOR-a bio je 38,3 mjeseca (95% CI: 21,7 mjeseci, NE). Ne može se procijeniti medijan OS (95% CI: 46,9 mjeseci, NE).

Unaprijed određena privremena analiza ispitivanja PHTHFINDER pokazala je da se 32 pacijenta mogu procijeniti na remisiju, s medijanom vremena praćenja od 10,4 mjeseca, ORR-om od 75% (95% CI: 57%, 89%) i 19 % bolesnika postiglo je CR / CRh. Uz to, podaci su pokazali da se olakšanje s vremenom nastavilo produbljivati ​​brzinom koja je u skladu s pokusom EXPLORER. Medijan DOR-a nije procjenjiv (95% CI: NE, NE), a OS nije procijenjen zbog vremena upisa pacijenata u ispitivanje PHTHFINDER. Vrhunski rezultati ispitivanja PHTHFINDER temelje se na unaprijed planiranoj analizi za procjenu superiornosti Ayvakita i prethodno prijavljenog ORR (28%) inhibitora multi-kinaze midostaurina na temelju IWG kriterija. Privremena analiza dosegla je primarnu krajnju točku (p=0,0000000016).

U ukupnoj analizi djelotvornosti iz skupine doza QD od 200 mg, 44 pacijenta moglo se procijeniti na učinkovitost, a srednje vrijeme praćenja bilo je 10,4 mjeseca. U ovoj je skupini ORR iznosio 68%, a 18% pacijenata postiglo je CR / CRh.

Podaci o sigurnosti bili su u skladu s prethodno prijavljenim rezultatima i nisu uočeni novi signali. Ayvakit se općenito dobro podnosi, a većina nuspojava (AE) prijavljuje se kao stupanj 1 ili 2. U pokusima EXPLORER i PHTHFINDER Ayvakit je pokazao da je u odnosu na sve doze podnošljivost poboljšana u početnoj dozi od 200 mg QD. U ova dva ispitivanja 8,1% bolesnika prekinulo je liječenje lijekom Ayvakit zbog nuspojava povezanih s liječenjem (TRAE).

Rezultati prethodno prijavljenog ispitivanja EXPLORER pokazali su da se postojeća teška trombocitopenija (prema procjenama Blueprint Medicinessa javlja kod približno 10% -15% bolesnika s uznapredovalim SM) i da je početna doza od 300 mg QD ili veća intrakranijalno krvarenje ( ICB) Čimbenici rizika. Na temelju tih podataka, Blueprint lijekovi provodili su smjernice za upravljanje liječenjem u ispitivanjima EXPLORER i PATHFINDER, uključujući kriterije izuzimanja za postojeću ozbiljnu trombocitopeniju, rutinsko praćenje trombocita i smjernice za hitni prekid doze za ozbiljnu trombocitopeniju. Od 76 ispitivanih bolesnika EXPLORER i PATHFINDER bez već postojeće ozbiljne trombocitopenije, 2 bolesnika (2,6%) imalo je ICB događaj. Dva nuspojava bila su i stupnja 1 i asimptomatska. Ovi sigurnosni podaci potvrđuju klinički učinak smjernica za upravljanje liječenjem.

Aktivni farmaceutski sastojak Ayvakita je avapritinib, koji može selektivno i snažno inhibirati KIT i PDGFRA mutirane kinaze. Lijek je inhibitor tipa I dizajniran da cilja na konformaciju aktivne kinaze; sve onkogene kinaze signaliziraju kroz ovu konformaciju. Pokazalo se da avapritinib ima širok spektar inhibicijskih učinaka na mutacije KIT-a i PDGFRA povezane s GIST-om, uključujući snažnu aktivnost protiv mutacija aktivacijske petlje povezane s rezistencijom na trenutno odobrene terapije.

U usporedbi s odobrenim inhibitorima multi-kinaze, avapritinib je znatno selektivniji za KIT i PDGFRA od ostalih kinaza. Uz to, avapritinib je jedinstveno dizajniran da se selektivno veže na KIT mutacije D816 i inhibira ga, što je uobičajeni pokretač bolesti u približno 95% bolesnika sa sistemskom mastocitozom (SM). Pretklinička ispitivanja pokazala su da avapritinib može snažno inhibirati KIT D816V sa sub-nanomolarnom snagom i da ima minimalnu aktivnost izvan cilja.

Američka FDA odobrila je Ayvakit u siječnju 2020. za liječenje odraslih pacijenata s neresektabilnim ili metastatskim GIST-om koji nose mutaciju u eksonu 18 gena receptora alfa (PDGFRA) iz trombocita (uključujući mutaciju PDGFRA D842V). Vrijedno je spomenuti da je Ayvakit prva precizna terapija odobrena za GIST i prvi lijek s visokom aktivnošću protiv GIST s mutacijom u egzonu 18 gena PDGFRA.

CStone Pharmaceuticals postigao je ekskluzivni sporazum o suradnji i licenciranju s Blueprint Medicines i dobio prava na razvoj i komercijalizaciju tri kandidata za lijekove, uključujući Ayvakit u Velikoj Kini. U ožujku ove godine, CStone Pharmaceuticals najavila je podnošenje nove prijave za unos lijekova za avapritinib na Tajvanu u Kini. U travnju ove godine, CStone Pharmaceuticals najavila je da će Nacionalna uprava za medicinske proizvode (NMPA) prihvatiti prijave za novi lijek avapritinib, pokrivajući dvije indikacije, i to: (1) Za liječenje pacijenata koji nose receptor alfa faktora rasta izveden iz trombocita ( PDGFRA) Odrasli pacijenti s neresektabilnim ili metastatskim GIST-om s mutacijama u eksonu 18 (uključujući PDGFRA D842V mutaciju); (2) Odrasli pacijenti s neopozivim ili metastatskim GIST-om četvrte linije. Ovo je prva nova aplikacija za popis lijekova tvrtke CStone&koju je NMPA prihvatio, označavajući važan korak u komercijalnoj transformaciji tvrtke&# 39.