Merckovo 2DR liječenje prve faze HIV-a faze 2b ima klinički učinak usporediv sa složenim lijekom Delstrigo

Merck je 8. listopada na međunarodnoj konferenciji o terapiji lijekovima protiv HIV-a (HIV Glasgow 2020) 96-tjedna najavio procjenu novog oralnog inhibitora translokacije nukleozidne reverzne transkriptaze (NRTTI) islatravir i Pifeltro (doravirin) dva lijeka (2DR). podaci iz faze 2b ispitivanja (NCT03272347) za zaražene odrasle osobe HIV-1 koje nisu liječene (tj. nisu prethodno liječene).

Rezultati su pokazali da je ovaj 2DR sličan lijeku trijade Delstrigo (doravirin / 3TC / TDF) u održavanju udjela bolesnika s virološkom supresijom (HIV-1 RNA< 50="" kopija="" ml)="" i="" da="" je="" u="" skladu="" s="" 48-="" tjedni="" rezultati.="" dodatni="" podaci="" od="" 96="" tjedana="" pokazali="" su="" da="" je="" u="" skupini="" koja="" je="" liječila="" 2dr="" i="" u="" skupini="" koja="" je="" liječila="" delstrigo,="" udio="" pacijenata="" koji="" su="" udovoljili="" protokolskoj="" definiciji="" virološkog="" zatajenja="" (pdvf)="" bio="" vrlo="" nizak,="" a="" niti="" jedna="" od="" dvije="" skupine="" koje="" su="" liječile="" nije="" zadovoljavala="" kriterije="" za="" lijek="" ispitivanje="">

Uz to, Merck je također objavio rezultate faze 1/1b studije MK-8507, tjednog oralnog ne-nukleozidnog inhibitora reverzne transkriptaze (NNRTI) u fazi razvoja. Podaci pokazuju da antivirusna djelotvornost i farmakokinetika MK-8507 podupiru daljnju procjenu lijeka kao oralnu terapiju jednom tjedno kao dio antiretrovirusnog (ARV) režima kombinacije za liječenje HIV-1 infekcije.

Pifeltro (doravirin, 100 mg) nova je vrsta NNRTI jednom dnevno, koja je pogodna za kombinaciju s drugim ARV lijekovima za liječenje HIV-1 odraslih osoba zaraženih HIV-1, posebno: (1) Za pacijente bez prethodne Povijest liječenja ARV-om; (2) Za pacijente koji su primili stabilan ARV program za postizanje virološke supresije (HIV-1 RNA< 50="" kopija="" ml),="" nemaju="" povijest="" neuspjeha="" u="" liječenju="" i="" nemaju="" poznate="" supstitucijske="" mutacije="" povezane="" s="" rezistencijom="" na="" doravirin,="" zamijenite="" njihovu="" trenutnu="" arv="">

Delstrigo je lijek tri u jednom, koji se sastoji od fiksne doze novog NNRTI doravirina (DOR, 100 mg), lamivudina (3TC, 300 mg) i tenofovirdizoproksil fumarata (TDF, 300 mg). Lijek je tableta jednom dnevno, koja se koristi kao cjeloviti plan liječenja odraslih zaraženih HIV-1, posebno: (1) za pacijente bez ARV-a u anamnezi; (2) za pacijente koji su primili stabilan ARV protokol za postizanje virološke supresije (HIV-1 RNA< 50="" kopija="" ml),="" nemaju="" povijest="" neuspjeha="" u="" liječenju="" i="" nemaju="" poznate="" supstitucijske="" mutacije="" povezane="" s="" rezistencijom="" svake="" komponente="" delstrigo="" (doravirin,="" 3tc,="" tdf),="" zamijenite="" njegov="" trenutni="" arv="" program.="" oznaka="" lijeka="" delstrigo="" sadrži="" upozorenje="" crne="" kutije="" koje="" ukazuje="" na="" rizik="" od="" akutnog="" pogoršanja="" infekcije="" virusom="" hepatitisa="" b="" (hbv)="" nakon="">

Podaci o djelotvornosti i sigurnosti

U ovom međunarodnom, multicentričnom kliničkom ispitivanju, novoliječeni odrasli s HIV-1 infekcijom nasumično su dodijeljeni (1: 1: 1: 1: 1) u 4 grupe oralnog liječenja jednom dnevno: islatravir 0,25 mg (n=29), 0,75 mg (n=30), 2,25 mg (n=31) u kombinaciji s doravirinom (100 mg) i 3TC (300 mg), Delstrigo (n=31). Nakon najmanje 24 tjedna liječenja, pacijenti u 3 skupine liječenih islatravirom koji su postigli virološku supresiju (HIV-1 RNA< 50="" kopija="" ml)="" i="" nisu="" udovoljili="" kriterijima="" pdvf="" prešli="" su="" na="" 2dr="" liječenje="" (uključujući="" istu="" dozu="" islatravir="" i="" doravirin="" [100="" mg],="" isključujući="">

U 96. tjednu je režim dolavirina za islatravir + održavao virološku supresiju (HIV-1 RNA< 50="" kopija="" ml)="" na="" svim="" razinama="" doze.="" točnije,="" u="" 96.="" tjednu="" liječenja,="" 86.="" 2%="" (25/29),="" 90,0%="" (27/30),="" 67,7%="" (21/31)="" pacijenata="" u="" islatraviru="" 0,25="" mg,="" 0,75="" mg,="" i="" doze="" od="" 2,25="" mg,="" da="" bi="" se="" održala="" virološka="" supresija,="" stopa="" je="" bila="" 80,6%="" (25/31)="" u="" skupini="" koja="" je="" liječila="" delstrigo.="" u="" skupini="" s="" dozom="" islatravira="" od="" 2,25="" mg,="" numerički="" smanjena="" stopa="" virološke="" inhibicije="" uglavnom="" je="" posljedica="" veće="" stope="" povlačenja="" tijekom="" 48-tjednog="" razdoblja="" liječenja="" prije="">

U 96. tjednu, u usporedbi s liječenom skupinom Delstrigo (22,6%), udio bolesnika (7,8%) s nuspojavama povezanim s lijekovima (AE) u svakoj skupini doza islatravira bio je manji (7,8%). Od 48. do 96. tjedna ni u jednoj skupini nisu zabilježeni drugi ozbiljni štetni događaji povezani s drogama. Na temelju tih rezultata, doza islatravira od 0,75 mg koristit će se za daljnji klinički razvoj.

Rezultati analize PDVF-a

Analiza od 96 tjedana pokazala je da je incidencija PDVF-a bila vrlo niska, a razina HIV-1 RNA svih pacijenata koji su prekinuli liječenje zbog PDVF-a bila je< 80="" kopija="" ml,="" što="" je="" bilo="" niže="" od="" klinički="" značajne="" razine="" od="" 200="" kopije="" ml.="" nijedan="" pacijent="" nije="" ispunio="" kriterije="" ispitivanja="" otpornosti="" na="" lijek="" (hiv-1="" rna=""> 400 kopija / ml). PDVF se definira kao: povrat virusa s potvrđenom razinom HIV-1 RNA ≥50 kopija / ml nakon virološke supresije ili bez odgovora na liječenje i potvrđenom HIV-1 RNA ≥50 kopija / ml.

U 96. tjednu ukupno je 7 pacijenata ispunilo definiciju PDVF-a i ispitivanje je prekinuto. Kao što je ranije spomenuto, u 48. tjednu 6 pacijenata potvrdilo je PDVF, a stopa incidencije islatravira u svakoj terapijskoj kombinaciji bila je 5,6% (5/90; 4 slučaja su se obnovila, 1 slučaj nije reagirao), a grupa Delstrigo bila je 3,2% ( 1/31; 1 skok). U skupini koja je uzimala dozu od 2,25 mg islatravira, samo je 1 pacijent prekinuo liječenje zbog PDVF-a (povrat). Pacijenti u bilo kojoj liječenoj skupini nisu zadovoljili standarde ispitivanja otpornosti na lijekove, jer su svi pacijenti koji su udovoljili definiciji PDVF imali razinu HIV-1 RNA od< 80="" kopija="" ml.="" tijekom="" 42-dnevnog="" razdoblja="" praćenja,="" 3="" od="" 7="" pacijenata="" koji="" su="" prekinuti="" zbog="" pdvf-a="" i="" dalje="" su="" pokazivali="" viremiju="" niske="" razine="" nakon="" prelaska="" na="" novi="">

Rezultati analize bubrežne sigurnosti

96-tjedna istraživačka analiza nije pokazala problema sa sigurnošću bubrega. Kreatinin u serumu mjeren je tijekom svakog posjeta studiji (uključujući 1. dan, 48. i 96. tjedan). Procijenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) izračunava se pomoću formule modificirane prehrane za bolesti bubrega (MDRD).

U 48. i 96. tjednu medijan promjena u serumskom kreatininu i eGFR-u svih liječenih skupina bili su mali. Dva pacijenta u skupini s 0,25 mg islatravira imala su porast kreatinina u serumu za ≥0,5 mg / dL od početne razine, što je riješeno tijekom sljedećeg posjeta studiji: 1 pacijent je bio u 16. tjednu (1,7 mg / dL), a drugi pacijent U 60. tjednu (1,7 mg / dL) i 84. tjednu (1,9 mg / dL). Nijedan serumski kreatinin' povišen ≥1,0 ​​mg / dL ili udvostručen. 12% (11/90) u skupini koja je liječila islatravir i 16% (5/31) u skupini Delstrigo imalo je smanjenje eGFR-a za više od 30% u odnosu na početnu vrijednost, au većini slučajeva bilo je prolazno.

4% (4/90) pacijenata u skupini koja je liječena islatravirom imala je eGFR< 60="" ml="" min="" 1,73="" m2,="" od="" čega="" su="" 3="" pacijenta="" bila="" prolazna="">< 60="" ml="" min="" 1,73="" m2="" u="" četvrtom="" slučaju="" trajala="" je="" od="" početna="" vrijednost="" do="" 96.="" tjedna).="" bubrežni="" biomarkeri,="" uključujući="" albumin="" u="" urinu,="" omjer="" albumin="" kreatinin,="" omjer="" β-2="" mikroglobulin="" kreatinin="" ili="" omjer="" proteina="" kreatinina="" koji="" veže="" retinol,="" nemaju="" klinički="" značajne="" promjene.="" odnos="" doze-odgovora="" islatravira="" u="" kombinaciji="" s="" doravirinom="" na="" bubrezima="" nije="" primijećen,="" a="" niti="" jedan="" bolesnik="" nije="" prekinuo="" liječenje="" zbog="" štetnih="" bubrežnih="">