Pfizerova tofacitinib Faza 3 Klinička faza smanjuje smrtnost u hospitaliziranih pacijenata s upalom pluća COVID-19

Nedavno su rezultati kliničkog ispitivanja faze 3 STOP-COVID (NCT04469114) koji procjenjuje oralni inhibitor JAK-atofacitinibu liječenju hospitaliziranih pacijenata s upalom pluća COVID-19 objavljeni su u međunarodnom medicinskom časopisu New England Journal of Medicine (NEJM). Rezultati pokazuju da u usporedbi s placebom tofacitinib može značajno smanjiti rizik od smrti ili zatajenja disanja u hospitaliziranih pacijenata s COVID-19. Članak je detaljno opisan u: Tofacitinib u pacijenata hospitaliziranih s upalom pluća Covid-19.

STOP-COVID je višecentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, paralelno osmišljeno kliničko ispitivanje faze 3, provedeno kod hospitaliziranih odraslih pacijenata s upalom pluća COVID-19 koji nisu primili neinvazivnu ili invazivnu ventilaciju, i ima za cilj procijeniti Tofu Učinkovitost i sigurnost tiniba u odnosu na placebo. U studiji su ti pacijenti nasumično raspoređeni u omjeru 1: 1 i primali su tofacitinib (10 mg oralno, 2 puta dnevno) ili placebo (oralno, 2 puta dnevno) 14 dana ili do otpusta. Obje grupe pacijenata primale su standardnu ​​skrb u isto vrijeme.

tofacitinibmehanizam djelovanja: inhibicija JAK -a (slika iz dokumenta PMID: 24883332)

Glavni pokazatelji ishoda studije su: upotreba sekvencijalne ljestvice od 8 točaka za procjenu (ocjena: 1-8, što niži rezultat ukazuje na lošije stanje), učestalost smrti ili zatajenje disanja u roku od 28 dana. Studija je također procijenila smrtnost i sigurnost od svih uzroka. Na ljestvici narudžbi od 8 točaka: 1 bod (smrt), 2 boda (hospitalizacija, pomoću invazivne mehaničke ventilacije ili ECMO-a), 3 boda (hospitalizacija, pomoću neinvazivne ventilacije ili opreme s visokim protokom kisika), 4 boda (hospitalizacija, potreban dodatak kisika), 5 bodova (hospitalizacija, dodatak kisika nije potreban-stalna medicinska njega [u vezi s COVID-19 ili drugim]), 6 bodova (hospitalizacija, dodatak kisika nije potreban-kontinuirana medicinska njega više nije potrebna), 7 bodova (Bez hospitalizacije, ograničene aktivnosti i/ili obiteljski dodatak kisika), 8 bodova (bez hospitalizacije, neograničene aktivnosti).

U studiji je 289 pacijenata bilo upisano u 15 kliničkih centara u Brazilu. Ukupno je 89,3% pacijenata tijekom hospitalizacije primalo terapiju glukokortikoidima. Do 28. dana kumulativna učestalost smrti ili zatajenja disanja u skupini koja je primala tofacitinib i placebo skupini iznosila je 18,1% i 29,0% (RR=0,63; 95% CI: 0,41-0,97; p=0,04). U skupini koja je primala tofacitinib i placebo skupini, 2,8% i 5,5% pacijenata umrlo je iz bilo kojeg uzroka u roku od 28 dana (HR=0,49; 95% CI: 0,15-1,63). U usporedbi s placebom, vjerojatnosttofacitinibskupina koja je imala lošiji rezultat na rednoj ljestvici od 8 točaka bila je 0,60 (95% CI: 0,36-1,00) 14. dana i 0,54 (95% CI) 28. dana: 0,27-1,06). Ozbiljni nuspojave dogodili su se u 20 bolesnika (14,1%) u skupini koja je primala tofacitinib i 17 pacijenata (12,0%) u skupini koja je primala placebo.

Zaključak: Među odraslim pacijentima s upalom pluća COVID-19, skupina tofacitiniba ima manji rizik od smrti ili/respiratornog zatajenja unutar 28 dana u usporedbi s placebom.

Rezultati kliničkog ispitivanja STOP-COVID (izvor slike: NEJM)

Ozbiljne manifestacije infekcije novim koronavirusom (SARS-CoV-2) potaknute su obrascem koji se naziva citokinska oluja s interleukinom-6 (IL-6), faktorom tumorske nekroze alfa (TNF-α) i drugim citokinima. Prekomjeran imunološki odgovor je povezan . Tofacitinib je oralni selektivni inhibitor Janus kinaze 1 i 3 (JAK1/JAK3) s funkcionalnom selektivnošću za JAK2. Tofacitinib može blokirati unutarstanični put transdukcije nakon što se citokin veže za svoj receptor, pa ne izaziva stanični odgovor, ali neizravno inhibira proizvodnju citokina. Tofacitinib također regulira učinke interferona i IL-6, smanjujući oslobađanje citokina iz pomoćnih T stanica tipa 1 i tipa 17, što je povezano s patogenezom akutnog respiratornog distres sindroma. Stoga uloga tofacitiniba u više ključnih puteva upalne kaskade može poboljšati progresivnu ozljedu pluća uzrokovanu upalom hospitaliziranih pacijenata COVID-19.

tofacitinibje aktivni farmaceutski sastojak oralnog protuupalnog lijeka Pfizer&Xeljanz. Xeljanz je odobren za stavljanje u promet u Sjedinjenim Državama 2012. godine, a do sada je odobren za 4 terapijske indikacije: reumatoidni artritis (RA, odrasli), psorijatični artritis (PsA, odrasli), ulcerozni kolitis (UC, odrasli), juvenilni idiopatski artritis aktivni poliartritis (pcJIA, stara ≥2 godine). Tofacitinib nije odobren niti odobren za liječenje pacijenata s COVID-19.

Vrijedi spomenuti da je američka FDA nedavno proširila ovlaštenje za hitnu uporabu (EUA) oralnog inhibitora JAK -a Eli Lilly/Incyte Olumiant (baritinib), dopuštajući kombiniranu uporabu ili ne u kombinaciji s remdesivirom (remdesivir) za liječenje COVID -a -19 hospitaliziranih pacijenata, dok je EUA prethodno bila ograničena na kombinaciju s remdesivirom.

U studenom 2020. američka FDA odobrila je Olumiant EUA: Kombinirajte Olumiant s Vekluryjem (remdesivir) za sumnju ili laboratorijski potvrđenu novu koronavirusnu upalu pluća (COVID-19), dodatak kisika/neinvazivnu ili neinvazivnu invazivnu mehaničku ventilaciju/ekstrakorporalnu membransku oksigenaciju (ECMO ), hospitalizirane odrasle osobe i pedijatrijski bolesnici u dobi ≥2 godine. Preporučena doza EUA -e je: Olumiant 4 mg jednom dnevno tijekom 14 dana ili do otpusta.

FDA je proširila Olumiant EUA na temelju podataka iz Faze 3 studije COV-BARRIER (NCT04421027) za liječenje hospitaliziranih pacijenata s COVID-19. Rezultati istraživanja objavljeni su u travnju ove godine. Podaci su pokazali da će do 28. dana, iako studija nije zadovoljila primarni krajnji cilj, u usporedbi s placebom + standardnom njegom (SoC, uključujući kortikosteroide i remdesivir), standardna njega Olumiant + rizik od smrti smanjen je za 39% (p=0,0018).