Inhibitor nuklearnog izvoza prve faze 3 Xpovio ima značajan učinak, a Deqi Pharmaceutical predstavljen je u Kini!

Karyopharm Therapeutics, partner tvrtke Deqi Pharmaceuticals, nedavno je objavio pozitivne vrhunske rezultate faze 3 dijela randomizirane, dvostruko slijepe, placebo kontrolirane, crossover studije SEAL na godišnjem sastanku Društva za onkološko tkivo vezivnog tkiva 2020 (CTOS 2020) . Studija je provedena na bolesnicima s uznapredovalim neresektabilnim dediferenciranim liposarkomom koji su prethodno primili najmanje dvije terapije te je procijenjena učinkovitost i sigurnost lijeka Xpovio (selinexor) kao monoterapije u usporedbi s placebom. Rezultati su pokazali da je studija dosegla primarnu krajnju točku, a Xpovio je značajno produžio preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) u usporedbi s placebom.

Rezultati studije SEAL označili su prve pozitivne kliničke podatke o Xpoviou u kasnim fazama u solidnim tumorima, ističući značajan napredak budućeg potencijala lijeka&u ostalim indikacijama za solidni tumor. Na temelju rezultata studije, Karyopharm planira podnijeti novu prijavu lijeka (NDA) američkoj FDA u prvom tromjesečju 2021. godine, tražeći odobrenje za Xpovio za liječenje pacijenata s diferenciranim liposarkomom. Ako se odobri, Xpovio će postati prvi oralni nekemoterapeutski lijek za liječenje dediferenciranog liposarkoma. Ohrabrujući podaci iz istraživanja SEAL također pružaju dodatnu teorijsku osnovu za unapređenje kliničkog razvoja Xpovio&# 39 u drugim indikacijama solidnih tumora, uključujući rak endometrija, glioblastom, rak pluća i druge koji su trenutno u kliničkom istraživanju.

Specifični podaci objavljeni na sastanku CTOS 2020 pokazali su da je medijan PFS-a u skupini XPovio iznosio 2,83 mjeseca, a da je u placebo skupini iznosio 2,07 mjeseci (HR=0,70; p=0,023). Ovi podaci pokazuju da liječenje Xpovio smanjuje rizik od progresije bolesti ili smrti za 30% u usporedbi s placebom. Procijenjena stopa preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) bila je 23,9% u skupini koja je primala XPovio i 13,9% u skupini koja je primala placebo; procijenjena 12-mjesečna stopa preživljavanja PFS bila je 8,4% u skupini XPovio i 2% u skupini koja je primala placebo. Opterećenje bolesti (mjereno veličinom ciljane lezije) u skupini koja je primala Xpovio smanjeno je za ≥15% u 7,5% bolesnika, a niti jedan pacijent u skupini koja je primala placebo nije dosegao ovu razinu.

Studija je omogućila da se pacijenti koji su uzimali placebo i imaju objektivno napredovanje bolesti premjeste u grupu liječenja Xpovio. U usporedbi s onima koji su ušli u placebo skupinu od početka studije i nikada nisu prešli u skupinu liječene Xpoviom, medijan ukupnog preživljenja (OS) bolesnika liječenih Xpoviom pokazao je trend poboljšanja: pacijenti koji su primali Xpovio, medijan Ukupno preživljenje (OS) bio je 9,99 mjeseci, dok je medijan OS pacijenata koji nikada nisu primali liječenje Xpovio bio 9,07 mjeseci (HR=0,69; p=0,122).

U ovom je istraživanju sigurnost lijeka Xpovio u skladu s prethodnim kliničkim studijama. U usporedbi s kliničkim studijama za liječenje bolesnika s multiplim mijelomom i difuznim velikim B-staničnim limfomom (DLBCL), manje je hematoloških i zaraznih nuspojava. U studiji su najčešći nuspojave povezani s liječenjem (AE) bile citopenije te gastrointestinalni i fizički simptomi. Većina nuspojava može se kontrolirati prilagodbom doze i / ili standardnom potpornom njegom. Najčešći nehematološki nuspojave povezani s liječenjem bili su mučnina (81%), gubitak apetita (60%), umor (51%) i povraćanje (49%), uglavnom događaji 1. i 2. stupnja. Najčešći nuspojave povezane s liječenjem stupnja 3 i 4 bile su anemija (19%), hiponatremija (11%), trombocitopenija (10%) i umor (10%).

Mrinal M. Gounder, glavni istražitelj studije SEAL i liječnik u Centru za usluge i liječenje razvoja sarkoma Sloan Kettering Center za liječenje raka, rekao je: „Dediferencirani liposarkom posebno je agresivan tumor koji se javlja u ljudskom masnom tkivu. Povezan je s visokom stopom metastaza, recidiva i smrtnosti. Nažalost, malo je učinkovitih mogućnosti liječenja za bolesnike s uznapredovalom bolešću. Podaci predstavljeni na konferenciji CTOS 2020 pokazuju da je u usporedbi s placebo skupinom medijan broja pacijenata liječenih Xpovio bez progresivnog preživljavanja (PFS) statistički značajno poboljšan. Za ove je bolesnike širenje PFS-a važan klinički cilj, jer brzi razvoj ove bolesti često prelazi u ranu smrt."

Dr. Sharon Shacham, predsjednica i glavna znanstvena direktorica tvrtke Karyopharm, rekla je:" Drago nam je što s vama dijelimo važne rezultate dijela studije SEAL Faze 3. Ovo su prvi, napredni klinički podaci o Xpovio u indikacijama solidnih tumora. Vjerujemo da su ti podaci moćni. To podupire naš cilj razvoja Xpovio dva puta tjedno kao učinkovite, prikladne i nove oralne terapije za produženje preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) pacijenata s uznapredovalim neresektabilnim dediferenciranim liposarkomom. Pregledamo ove podatke. Posebno sam uzbuđen jer je Xpovio prva oralna terapija koja pokazuje aktivnost kod pacijenata s prethodno liječenim liposarkomom. Radujemo se što ćemo u prvom tromjesečju 2021. (FDA) podnijeti novu prijavu lijeka američkoj upravi za hranu i lijekove (FDA), tražeći odobrenje za liječenje pacijenata Xpovio u studiji SEAL. Ako se odobri, Xpovio će postati prvi oralni nekemoterapeutski lijek koji se koristi za liječenje bolesnika s dediferenciranim liposarkomom."

Xpovio je prvi u klasi, selektivni inhibitor nuklearnog izvoza (SINE). U kolovozu 2018. godine, Deqi Pharmaceutical i Karyopharm Therapeutics postigli su stratešku suradnju kako bi zajednički razvili 4 inovativna oralna lijeka, uključujući 3 SINE XPO1 antagonista Xpovio (selinexor), eltanexor, verdinexor i inhibitor dvostrukog cilja PAK4 i NAMPT KPT -9274. U siječnju 2019. ATG-010 (Xpovio) dobio je kliničko odobrenje u Kini za liječenje vatrostalnog i recidiviranog multiplog mijeloma. Ovaj je lijek ujedno i prvi selektivni inhibitor nuklearnog izvoza razvijen na kineskom tržištu multiplog mijeloma (SINE).

Aktivni farmaceutski sastojak Xpovio-a je selinexor, pionirski, oralni, selektivni spoj za selektivni inhibitor nuklearnog izvoza (SINE) koji se veže na i inhibira protein nuklearnog izvoza XPO1 (poznat i kao CRM1), što rezultira proteinima supresorima tumora u akumulaciji jezgre. ponovno pokrenuti i pojačati njihovu funkciju supresora tumora, što dovodi do selektivne apoptoze stanica raka bez značajnog utjecaja na normalne stanice.

U Sjedinjenim Državama FDA je odobrila Xpovio za 2 indikacije tumora za liječenje petostrukog refraktarnog multiplog mijeloma (MM) i relapsa ili refraktornog difuznog velikog B-staničnog limfoma (DLBCL), posebno: (1) U kombinaciji s deksametazon, koji se koristi za relapse koji su u prošlosti primili najmanje 4 terapije i koji su otporni na najmanje 2 inhibitora proteasoma (PI), najmanje 2 imunosupresiva (IMiD) i monoklonska antitijela protiv CD38 Pacijenti s vatrostalnim multiplim mijelomom ( RRMM). (2) Za liječenje odraslih pacijenata s relapsom ili refrakternom DLBCL koji su primili najmanje 2 sistemske terapije, uključujući DLCBL uzrokovanu folikularnim limfomom (FL).

Vrijedno je spomenuti da je Xpovio prvi i jedini inhibitor nuklearnog izvoza (SINE) koji je odobrila FDA. Ovaj je lijek ujedno i prvi odobreni lijek za novu metu mijeloma (XPO1) od 2015. Osim toga, Xpovio je trenutno jedina oralna terapija s jednim lijekom odobrena za liječenje relapsa ili refrakterne DLBCL.

Trenutno je dopunska nova aplikacija lijeka (sNDA) Xpovio&za liječenje druge linije multiplog mijeloma u pregledu od strane američke FDA. Ako se odobri, Xpovio će pružiti važan dodatak modelu liječenja za pacijente s relapsom ili vatrostalnom MM. Trenutno Karyopharm procjenjuje potencijal selinexora za liječenje niza hematoloških malignih oboljenja i solidnih tumora u više srednjih i kasnih kliničkih studija, uključujući multipli mijelom (MM), difuzni limfom velikih B-stanica (DLBCL), liposarkom (SEAL) Istraživanje), rak endometrija, rekurentni glioblastom.