Američka FDA odbija odobriti inhibitor NHE3 Tenapanor-2/2

U prosincu 2017. Fosun Pharma je od Ardelyxa dobila ekskluzivnu dozvolu za razvoj i komercijalizaciju tenapanora u Kini (uključujući kontinentalnu Kinu, Hong Kong i posebne upravne regije Macau). U rujnu 2019. prihvaćene su prijave kliničkih ispitivanja tenapanor tableta IBS-C; u prosincu 2019. prihvaćene su aplikacije kliničkog ispitivanja hiperfosfatemije tableta tenapanor.

U liječenju IBS-C, tenapanor smanjuje apsorpciju natrija u tankom crijevu i debelom crijevu inhibiranjem NHE3 na gornjoj površini crijevnih epitelnih stanica, što dovodi do povećanja lučenja vode u crijevni lumen, čime se ubrzava crijevno peristaltika i čineći stolicu mekšom i rahlijom. Pacijenti s IBS-C imaju povećano pražnjenje crijeva i smanjene bolove u trbuhu. Na životinjskim modelima također se pokazalo da tenapanor smanjuje bolove u trbuhu smanjenjem visceralne preosjetljivosti i smanjenjem propusnosti crijeva. U štakorskom modelu preosjetljivosti debelog crijeva, tenapanor je smanjio visceralnu hiperalgeziju (VHL) i normalizirao ekscitabilnost osjetnih neurona debelog crijeva.

U Sjedinjenim Državama, u rujnu 2020., FDA je odobrila tenapanor (trgovački naziv: Ibsrela, tablete od 50 mg). Lijek se uzima oralno dva puta dnevno za liječenje odraslih pacijenata s IBS-C, povećavajući stolicu i smanjujući bolove u trbuhu. Valja istaknuti da je u liječenju IBS-C oznaka lijeka Ibsrela popraćena upozorenjem iz crne kutije: ukazuje na rizik od teške dehidracije u pedijatrijskih pacijenata. Lijek je zabranjen za uporabu u bolesnika mlađih od 6 godina. U mladih štakora tenapanor može uzrokovati smrt, vjerojatno zbog dehidracije. Ibsrela se ne smije koristiti u bolesnika starih od 6 do 12 godina. Sigurnost i djelotvornost lijeka Ibsrela u pedijatrijskih pacijenata mlađih od 18 godina nisu utvrđeni.

tenapanor mehanizam djelovanja

U liječenju hiperfosfatemije u bolesnika s dijabetesom bubrega, budući da je funkcija NHE3 izmjena protona (H +) i apsorpcija natrija (Na +), tenapanor inhibira NHE3 na gornjoj površini crijevnih epitelnih stanica i povećava unutarstanične protone (H +). Protoni (H +) selektivno učvršćuju veze među stanicama, što dovodi do konformacijskih promjena u epitelnim staničnim vezama, smanjuje propusnost specifičnu za fosfate, što dovodi do paracelularnih putova (paracelularni putevi, glavni put za apsorpciju fosfata putem hrane)) fosfata se smanjuje, čime se smanjuje razina fosfora u serumu. Paracelularni put odnosi se na put kojim hranjive tvari i voda ulaze u međustanični prostor kroz uske spojeve između susjednih epitelnih stanica, a zatim u krv. Klinički i pretklinički podaci pokazuju da tenapanor inhibira NHE3 i nema učinka na put apsorpcije makromolekula.

Ardelyx je proveo 3 klinička ispitivanja faze 3 kako bi procijenio učinkovitost i sigurnost tenapanora u kontroli serumskog fosfora u odraslih bolesnika s dijalizom bubrežne bolesti bubrega: (1) 2 ispitivanja monoterapije-kratkotrajna faza monoterapije 3 BLOCK studija (n=219, 12 tjedana ), dugotrajna terapija jednim lijekom Faza 3 PHREEDOM studija (n=423, 52 tjedna); (2) 1 ispitivanje s dvostrukim mehanizmom, faza 3 AMPLIFY studija (n=235, 4 tjedna), procjena kombinacije tenapanora Dvomehanska terapija veziva fosfata uspoređuje se s fosfatnim vezivima za jednokratnu upotrebu.

Sva tri ispitivanja faze 3 postigla su primarne i ključne sekundarne krajnje točke: tenapanor, kratkotrajna, dugotrajna i kombinacija s vezivačima fosfata značajno su smanjile razinu fosfora u serumu. Ardelyx također provodi NORMALIZE otvorenu produženu studiju (n=171) kako bi procijenio sposobnost samo tenapanora ili u kombinaciji sa sevelamerom da postigne normalnu razinu fosfora (2,5-4,5 mg/dl).